2014內(nèi)分泌治療年度進(jìn)展

1、2014乳腺癌內(nèi)分泌治療年度進(jìn)展,,內(nèi)分泌進(jìn)展回顧,預(yù)防： IBIS-1 輔助： TEXT&SOFT 、POEMS 、ABCS8 新輔助： OPPORTUNE研究 晚期：FERGI 、 PALOMA-1 FIRST、China CONFIRM,Cuzick J, et al. 2014 SABCS S3-07.,研究設(shè)計,IBIS-I 乳腺癌預(yù)防隨訪20年,所有乳腺癌累

2、積發(fā)生率,Cuzick J, et al. 2014 SABCS S3-07.,IBIS-1,乳腺癌亞組,Cuzick J, et al. 2014 SABCS S3-07.,IBIS-1,死亡事件,Cuzick J, et al. 2014 SABCS S3-07.,IBIS-1,Visvanathan K, et al. J Clin Oncol 2013; 31:2942-2962.,TAM預(yù)防乳腺癌四項大型研究,結(jié)論,20年隨訪

3、后，5年他莫昔芬在預(yù)防乳腺癌事件方面顯示出明顯的長期獲益所有乳腺癌：7.8% vs. 12.3%浸潤性ER+：4.9% vs. 8.3%研究期間未接受HRT治療的女性獲益更為顯著 (38% vs. 12%; P=0.04)未降低乳腺癌死亡率10年后觀察到他莫昔芬組增加了死亡事件由于之前估計有潛在18%的降低，僅有12%的效力觀察到乳腺癌死亡率的降低10年后ER-乳腺癌增加了死亡事件10年后總體死亡率未增加(95 vs.

4、96)未顯著增加子宮內(nèi)膜癌死亡事件(5 vs. 0)他莫昔芬在降低乳腺癌發(fā)生率方面有明確獲益，但對死亡的影響不確定,Cuzick J, et al. 2014 SABCS S3-07.,IBIS-1,比較他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制與他莫昔芬單藥輔助治療絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌的隨機對照研究：SOFT研究,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,SOFT：SUPPRESSION OF OVARIA

5、N FUNCTION TRIAL絕經(jīng)前激素ER+和/或PR+乳腺癌,OFS=卵巢功能抑制 (GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除術(shù)或放療)Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,統(tǒng)計學(xué)考量,ITT分析，根據(jù)化療(是/否)，淋巴結(jié)狀態(tài)(+/-)分層最初計劃在發(fā)生783個DFS事件后進(jìn)行三個配對比較以期檢測到HR=0.75(?=0.0167)相比于預(yù)期，入組患者更老、更低危、DFS更好2011年修訂了研究

6、方案(在獲得療效數(shù)據(jù)前)調(diào)整研究方案后：主要分析為：T+OFS vs. T中位隨訪至少5年后預(yù)期發(fā)生186個DFS事件，80%的效力以檢測到T+OFS vs. T的HR=0.665 (雙側(cè)?=0.05)根據(jù)既往化療(是/否)進(jìn)行的分析是前瞻性設(shè)定的E+OFS vs. T成為次要目的,E+OFS vs. T+OFS與TEXT研究(Pagani et al. NEJM 2014)進(jìn)行了合并分析Francis P, et al.

7、 2014 SABCS S3-08.,主要分析：患者特征,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,主要分析：DFS中位隨訪5.6年,多變量COX模型：HR=0.78; 95%CI:0.62-0.98; P=0.03,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,全文已經(jīng)于2014年12月11日在線發(fā)表于NEJMFrancis P, et al. 2014 SABCS S3-0

8、8.,次要終點,T+OFS vs. T：乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險相對降低19%, P=0.09E+OFS vs. T：乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險相對降低36%，5年BCFI>90%,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,主要分析以及根據(jù)化療分層的事件數(shù)中位隨訪5.6年,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,絕經(jīng)前無化療亞組,該隊列患者的臨床病理學(xué)特征較為低危?40歲90%，淋巴結(jié)

9、陰性91%，腫瘤?2cm85%，1級41%,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,絕經(jīng)前既往化療后亞組,T+OFS vs. T：5年BCFI絕對獲益 - 4.5%E+OFS vs. T：5年BCFI絕對獲益 – 7.7%，5年DRFI絕對獲益 – 4.2%,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,<35歲亞組,11.5%的患者(350例)<35歲，其中94

10、%接受了化療,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,部分不良事件,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,SOFT：結(jié)論,總體絕經(jīng)前人群沒有從增加的OFS中獲益 — 部分患者接受他莫昔芬單藥治療的療效很好對于復(fù)發(fā)風(fēng)險足以需要輔助化療以及維持絕經(jīng)前雌二醇水平的女性 ，OFS聯(lián)合他莫昔芬降低復(fù)發(fā)率OFS使得AI治療變?yōu)榭赡?，這種方式可進(jìn)一步降低更高?；颊叩膹?fù)發(fā)增加OFS

11、后增加了月經(jīng)癥狀、抑郁、高血壓、糖尿病和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率OFS的獲益在<35歲女性中非常顯著SOFT研究的長期隨訪對于總生存和遲發(fā)性毒性至關(guān)重要，計劃進(jìn)行更多分析SOFT研究全文已發(fā)表于NEJM轉(zhuǎn)化性研究很重要(例入多基因含量測定以進(jìn)一步實現(xiàn)個性化治療)，SOFT是迄今在年輕女性以及在患者知情同意的情況下前瞻性收集組織的最大規(guī)模的研究，在組織獲取并非標(biāo)準(zhǔn)的研究中心，我們對于更多的努力表示感謝,Francis P, et a

12、l. 2014 SABCS S3-08.,POEMS-輔助化療中的卵巢功能保護(hù),研究于完成入組前關(guān)閉Moore HCF, et al. 2014 ASCO Abstract LBA505.,POEMS-輔助化療中的卵巢功能保護(hù),Meta分析,卵巢早衰率,自發(fā)懷孕率,月經(jīng)恢復(fù)率,B. Yang et al. The Breast 2013,POEMS探索性分析：4年DFS & OS,Moore HCF, et al. 2014

13、 ASCO Abstract LBA505.,POEMS：局限性與優(yōu)勢,局限性： 沒有完成實際入組計劃 38%的患者缺少終點數(shù)據(jù) 未對疾病危險因素進(jìn)行分層,Moore HCF, et al. 2014 ASCO Abstract LBA505.,優(yōu)勢： 2年LHRHa治療保護(hù)卵巢功能的最大規(guī)模研究 多個研究終點結(jié)果均顯示出一致的獲益 提供了最多懷孕結(jié)果數(shù)據(jù)的研究,ABCSG 8,Dubsky P, et al.

14、J Clin Oncol 2012.Knauer M, et al. 2014 SABCS S2-06.,Knauer M, et al. 2014 SABCS S2-06.,總體人群,ABCSG 8 回顧性,可評估標(biāo)本：270例浸潤性小葉 1085例浸潤性導(dǎo)管,Luminal 不同分型,Knauer M, et al. 2014 SABCS S2-06.,ABCSG 8 回顧性,Luminal A型,Luminal B型,結(jié)論,

15、對于所有小葉型乳腺癌，阿那曲唑較他莫昔芬顯著降低死亡風(fēng)險然而，阿那曲唑的療效強烈地取決于組織學(xué)與乳腺癌內(nèi)生亞型Luminal A型：阿那曲唑僅在導(dǎo)管型腫瘤中顯著降低DFS和OS事件Luminal B型：阿那曲唑僅在小葉型腫瘤中顯著降低DFS和OS事件局限性：一項III期研究中回顧性、非計劃內(nèi)的亞組分析無Her2 狀態(tài)研究期間(1996-2004年)很少使用E鈣粘蛋白，僅根據(jù)形態(tài)學(xué)予以診斷,Knauer M, et al.

16、2014 SABCS S2-06.,ABCSG 8 回顧性,Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.,新輔助治療OPPORTUNE：研究設(shè)計,根據(jù)研究中心和分級分層阿那曲唑：每日一次1mgPI3K抑制劑 Pictilisib：每日一次初始340mg；2012年8月后改為260mg根據(jù)適應(yīng)癥選擇輔助治療計劃于出現(xiàn)70例可評估患者后進(jìn)行主要終點的首次分析出現(xiàn)141例患者后進(jìn)行關(guān)注于亞組分析和額外生物標(biāo)志

17、物的二次分析,Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.,研究終點與研究人群,主要終點： 腫瘤細(xì)胞增殖變化 (Ki67)次要終點： 腫瘤細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用 (半胱天冬酶-3) 安全性與耐受性,主要終點：幾何平均Ki67明顯抑制,*幾何平均Ki67抑制定義為：Ln(Ki67d15)-Ln(Ki67基線),Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.,各亞組的K

18、i67抑制,Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.,凋亡變化 (半胱天冬酶-3),Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.,結(jié)論,對于ER+早期乳腺癌，阿那曲唑聯(lián)合PI3K抑制劑Pictilisib顯著增加抗增殖效應(yīng)亞組分析提示，Pictilisib治療Luminal B型或高增殖腫瘤的獲益更多在阿那曲唑基礎(chǔ)上增加PI3K抑制劑Pictilisib不增加腫瘤細(xì)胞凋亡該聯(lián)合方

19、案的安全性可接受，且與其他研究一致,Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.,MBC FERGI II期研究設(shè)計,Krop I, et al. 2014 SABCS S2-02.,氟維司群聯(lián)合Pictilisib PI3K抑制劑 VS 氟維司群聯(lián)合安慰劑 治療ER+、AI耐藥的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌,FERGI 研究結(jié)果,Krop I, et al. 2014 SABCS S2-02.,基于腫

20、瘤PIK3CA突變狀態(tài)的PFS,PIK3CA突變狀態(tài)不能預(yù)測在氟維司群基礎(chǔ)上加用Pictilisib是否能夠帶來獲益,Krop I, et al. 2014 SABCS S2-02.,FERGI 研究,ER+且PR+患者的PFS,Krop I, et al. 2014 SABCS S2-02.,FERGI 研究,FERGI 結(jié)論,療效在ITT人群中，在氟維司群基礎(chǔ)上加用pictilisib與PFS改善有關(guān)，但結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)差異 (

21、5.1m vs 6.6m，HR 0.74)探索性亞組分析顯示藥物在ER+/PR+患者中具有潛在的活性安全性FERGI的安全性分析結(jié)果與Ⅰ期臨床試驗一致毒性(GI和皮膚)導(dǎo)致Pictilisib發(fā)生較大的劑量調(diào)整和治療中斷,Krop I, et al. 2014 SABCS S2-02.,PALOMA-1 II期臨床試驗設(shè)計,,目的：探討CDK4/6抑制劑Palbociclib與抗雌激素治療的協(xié)同作用主要研究終點：PFS關(guān)鍵

22、入組標(biāo)準(zhǔn)有可測量病灶(RECIST 1.0)或僅有骨病灶ECOG PS 0或1分充足的血細(xì)胞計數(shù)和器官功能無腦轉(zhuǎn)移,Lancet Oncol. 2014 Dec,PALOMA-1 II期臨床試驗結(jié)果,,無進(jìn)展生存期（ITT）,Palbociclib作為首個CDK4/6抑制劑，聯(lián)合來曲唑一線治療ER+/HER2-晚期乳腺癌可以顯著提高患者的中位PFS PFS：20.2月 vs. 10.2月,PFS(%),時間（月

23、）,事件數(shù)（%） 41(49%) 59(73%)中位PFS(月) 20.2 10.2（95%CI） (13.8-27.5) (5.7-12.6)風(fēng)險比 0.488(95%CI) (0.319-0.748)P值 0.0004,PAL+LET LET (84)

24、 (81),Lancet Oncol. 2014 Dec,比較氟維司群500mg與阿那曲唑一線治療ABC：II期FIRST研究最終OS結(jié)果,Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,*作為最后一次內(nèi)分泌治療；AO=抗雌激素Di Leo, et al. JCO 2010; Di Leo, et al

25、. JNCI 2014.Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,CONFIRM：氟維司群500mg vs. 250mg二線內(nèi)分泌治療* (AI后：42.5%，AO后 57.5%),Robertson et al. JCO 2003.Robertson et al. BCRT 2012.Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,FIRST：研究設(shè)計,TTP

26、(TTP隨訪分析),在主要數(shù)據(jù)截止后，進(jìn)展由研究者進(jìn)行判斷Robertson et al. BCRT 2012.Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,FIRST與ABC一線內(nèi)分泌治療III期研究的比較,,OS隨訪,OS分析在初始方案中OS未被定義為終點事件2011年2月對研究方案進(jìn)行修訂計劃至少65%的成熟度時

27、(123例患者死亡后)進(jìn)行分析中位隨訪時間氟維司群 49.6個月阿那曲唑 42.5個月在66.8%的成熟度時進(jìn)行分析(137例患者死亡),Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,OS,*未知死亡狀態(tài)的患者在末次已知其存活時進(jìn)行右側(cè)刪失分析處理Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,安全性 (至少發(fā)生1次嚴(yán)重不良事件的患者),SAE=嚴(yán)重不良事件*所有

28、患者出現(xiàn)非致死性嚴(yán)重不良事件(無論他們隨后是否發(fā)生致死性嚴(yán)重不良事件)Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,FIRST與ABC一線內(nèi)分泌治療III期研究的比較,Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,,FIRST總生存結(jié)論,氟維司群中位生存期54.1個月OS顯著長于阿那曲唑(延長5.7個月)在各預(yù)設(shè)亞組中，氟維司群500mg較阿那曲唑的OS獲益一致氟維

29、司群500mg或阿那曲唑均沒有發(fā)現(xiàn)新的不良事件這是目前第二項證實氟維司群500mg較對照組有生存獲益的RCTCONFIRM(III期)：vs. 氟維司群250mg (二線治療)FIRST(II期)：vs. 阿那曲唑 (一線治療),Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,中國CONFIRM - 比較氟維司群500mg與250mg治療既往抗雌激素或AI自治療失敗后疾病進(jìn)展的中國絕經(jīng)后ABC女性

30、的III期研究：支持500mg劑量的更好的臨床獲益,Jiang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07.,研究設(shè)計,主要終點：PFS次要終點：ORR, CBR, DOR, DOCB, 安全性, PK,AO=抗雌激素；DOR=緩解持續(xù)時間；DOCB=臨床獲益持續(xù)時間Jiang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07.,PFS：達(dá)到預(yù)設(shè)優(yōu)效性主要終點,Jiang ZF, et al. 201

31、4 SABCS P1-13-07.,各亞組中，氟維司群500mg的PFS均一致優(yōu)于250mg,AO=抗雌激素Jiang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07.,AO后亞組觀察到臨床獲益,AO=抗雌激素Jiang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07.,AI后亞組觀察到臨床獲益,Jiang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07.,不良事件匯總,AO=抗雌激素J

32、iang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07.,a1例患者發(fā)生貧血和血小板減少，研究者認(rèn)為該事件與研究治療相關(guān)，該患者終止氟維司群250mg治療,中國CONFIRM研究結(jié)果與全球CONFIRM研究結(jié)果一致,Jiang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07.,結(jié)論,本研究證實氟維司群500mg治療中國ER+ LA/MBC女性臨床療效優(yōu)于氟維司群250mg，結(jié)果與全球CONFIRM研究一致

33、在AO后和AI后亞組中都觀察到氟維司群500mg較氟維司群250mg在PFS方面的獲益氟維司群500mg與氟維司群250mg的安全性特征總體相似，與既往氟維司群已知的安全性特征一致,AO=抗雌激素Jiang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07.,小結(jié),預(yù)防： IBIS-1輔助： TEXT&SOFT 、 POEMS 、ABCS8新輔助：OPPORTUNE研究晚期：F