反復咳嗽咳痰胸悶

1、肺真菌病的診治進展,安徽省胸科醫(yī)院呼吸科方浩徽,真菌按形態(tài)分類,酵母菌（yeasts）—培養(yǎng)主要為芽生孢子，如隱球菌屬（在培養(yǎng)基和組織中均為芽生孢子）、念珠菌屬（在培養(yǎng)基中為芽生孢子，在組織內(nèi)可以菌絲生長-酵母樣菌假絲酵母菌）等。霉菌（mold）—在培養(yǎng)基和組織內(nèi)培養(yǎng)均呈菌絲型生長，如曲霉屬、毛霉屬、鐮刀菌屬等。雙相型真菌（dimorphic fungus）—在不同環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)（在組織內(nèi)或37?C培養(yǎng)

2、基呈孢子型，在室溫或自然界中則呈菌絲體），如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等。,真菌根據(jù)致病性分類,致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分 支菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：念珠菌屬、隱球菌、曲菌、毛霉菌等。在深部真菌病中，條件致病性真菌占重要地位,常見致病真菌,,侵襲性真菌感染,概念——侵襲性真菌感染(Invasive Fungal Infection，IFI

3、)指穿透通常無菌狀態(tài)的人體淺表組織侵犯至人體深部組織器官的真菌感染，目前稱為侵襲性真菌?。↖nvasive Fungal Diseases，IFD）侵襲性真菌感染的發(fā)生取決于外界致病因素和人體免疫力的相互作用。特點深部真菌感染（肺、肝、脾、腦、腎、組織）全身播散真菌敗血癥癥狀多嚴重、死亡率高,肺部是侵襲性曲霉病的主要感染部位,侵襲性曲霉菌感染部位調(diào)查結果3,3. Patterson TF et al. Medicine.

4、2000；79：250-260.,,肺真菌病少見嗎,各種真菌感染有增多趨勢；患者高齡、長期應用抗菌素、激素或抗癌化療藥物造成免疫低下的患者,出現(xiàn)肺部感染經(jīng)久不愈，用一般抗菌素治療病情繼續(xù)惡化，應疑及本??；據(jù)報道：嚴重的侵襲性真菌感染，即使積極治療，其病死率也達到50%以上。,劉又寧牽頭的16家醫(yī)院回顧性研究,10年，收集到474例符合診斷病例前5位肺真菌病的致病原分別為： 肺曲菌?。?80例，37.9%）、

5、 肺念珠菌（162例，34.2%）、 肺隱球菌（74例，15.6%）、 肺孢子菌（23例，4.8%）、 肺毛霉菌（10例，2.1%）,侵襲性肺真菌病的危險因素,美國11881例患者的統(tǒng)計結果，最易發(fā)生侵襲性肺真菌感染的基礎疾?。?1、COPD（22.2%） 2、糖尿病（21.7%） 3、惡性血液病（9.6%

6、）,侵襲性肺真菌病的診斷,2007年呼吸病學分會制定的“肺真菌病診斷和治療專家共識”確定診斷標準： 患者的危險因素（宿主因素） 臨床特征 微生物學依據(jù)和病理學特點確診、臨床診斷、擬診沒有危險因素并不能作為排除IPFD的依據(jù),侵襲性肺真菌病的胸部影像學表現(xiàn),多種多樣、特異性差惡性血液病易出現(xiàn)經(jīng)典的暈輪征和新月征大部分表現(xiàn)為實變和滲出肺念珠菌病實變影較多肺曲霉菌病空洞較多見,

7、,侵襲性肺部真菌感染診斷—臨床特征,主要特征,1. 侵襲性肺曲霉的影象像學特征：早期結節(jié)實變影數(shù)天后出現(xiàn)暈輪征10-15天肺實變區(qū)液化出現(xiàn)空洞，或新月征,次要特征,2. 肺孢子菌的影像學特征：毛玻璃樣間質(zhì)病變低氧血癥（細胞免疫抑制患者）,1. 肺部感染的癥狀和體征,2. 出現(xiàn)新的肺部浸潤影,3. 持續(xù)發(fā)熱96小時，經(jīng)積極抗菌治療無效,影像學檢查,肺內(nèi)出現(xiàn)以原發(fā)病灶不能解釋的團塊狀陰影,病灶中有“空氣支氣管征”“新月征”，特別

8、是有隨體位改變之“洞中球征”，則強烈提示真菌病。最為可能的是肺曲菌病，當CT檢查團塊狀病灶周圍繞以較低密度影所謂“暈征”時，病理上為結節(jié)周圍出血所致，雖然其他病灶亦可有此征象，但肺曲菌病也常見此征象。,胸部CT表現(xiàn)的演變,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,侵入性肺曲霉病(IPA)的特征,,,,暈輪征,實變,新月征,D 10 - 20,D 5 - 10,D 0 - 5,Acute Hem

9、orrhage,Coagulation Necrosis,Halo Sign,病理基礎：出血性結節(jié)粒細胞減少的IPA患者陽性率較高（~80%）粒細胞正常的IPA患者陽性率較低（~24%）可出現(xiàn)Halo sign的其他原因嗜酸細胞性肺炎BOOP結核或鳥分枝桿菌感染病毒感染：CMV，HSVPTLDWegener肉芽腫肺內(nèi)結節(jié)活檢后出血,Pasqualotto AC. Business briefing: European

10、 oncology review 2005,15,Air-Crescent Sign,病理基礎：出血、血栓形成、梗死、壞死物吸收粒細胞減少患者中較少見粒細胞正常的IPA患者陽性率較高（~50%）可能是感染局限、感染慢性化的標志可出現(xiàn)Air-crescent sign的其他疾病結核奴卡菌病肺癌空洞形成細菌性肺膿腫,Abramson D, Radiology. 2001;218:230-232,16,,,,肺念珠菌病、肺隱球

11、菌病均可表現(xiàn)為炎性病變，小斑點或結節(jié)狀及實變陰影，較少形成空洞,但肺隱球菌可形成孤立性腫塊影和淋巴結腫大。,肺孢子菌肺炎胸部放射學征象彌漫性肺實質(zhì)和間質(zhì)浸潤影，自肺門向外伸展，迅速融合成廣泛實變，伴空支氣管征，一般不累及肺尖及肺外帶；有時可見結節(jié)狀影、空洞和胸液,,PCP胸部CT特征,bilateral, ground-glass opacitypneumocystis pneumonia (PCP),肺毛霉菌病臨床表現(xiàn)：不同

12、程度肺炎，高熱、咳嗽、咳痰、咯血、氣促、胸痛；X線迅速融合的大片實變影，常伴空洞形成，也可呈結節(jié)團塊影伴空洞(單發(fā)或多發(fā))，胸液確診:有賴肺活檢標本鏡檢和培養(yǎng)手術切除,肺毛霉菌病,2009-9-17,2009-9-22,肺隱球菌病致病菌主要為新生隱球菌及其變種，圓形或卵圓形，不形成菌絲孢子，出芽生孢免疫功能抑制者(如AIDS病人)易感染臨床呈急性或慢性肺炎，癥狀差別大，從無癥狀到肺炎合并危重腦膜炎影像學單發(fā)、多發(fā)胸膜下結節(jié)、團塊影

13、，邊光整，“薄餅樣”，可有空洞；也可呈片狀浸潤影，如一般肺炎,1-3-β-D葡聚糖抗原檢測（G試驗）,適用于多種IFI（接合菌、隱球菌除外）起病后數(shù)天方可檢出可接受的臨床標本：血、BALF、CSFSensitivity： 67% to 100%Specificity：84% to 100%,34,G試驗：出現(xiàn)假陽性的原因分析,輸注白蛋白或球蛋白血液透析輸注抗腫瘤的多糖類藥物外科手術后早期標本接觸紗布,35,半乳甘露聚糖

14、抗原檢測（GM試驗）,適用于侵襲性曲霉病的診斷與新型隱球菌有交叉反應最早可在發(fā)病前5-8天從血液中檢出Cut-off值：連續(xù)2次>= 0.5，單次>= 0.8？有望用于治療反應的監(jiān)測可接受的臨床標本：血、BALF、CSF,36,2008年IDSA曲霉病治療指南中明確指出，GM檢測不僅能夠促進IA的早期診斷，其系列測定也有助于治療監(jiān)測。此外，聯(lián)合血清半乳甘露聚糖抗原測定與早期CT檢查肺浸潤，將提高IA的檢出，并可盡早

15、開始抗真菌治療。,GM介紹,37,2008年IDSA曲霉病治療指南： 多種方法用于診斷曲霉感染之優(yōu)缺點,14、Walsh TJ et al. Clin Infect Dis. 2008 ;46 :327-60.,38,呼吸科常見送GM檢測的入選標準,COPD病人，尤其是反復出現(xiàn)咳嗽，呼吸困難和使用激素者。上述癥狀反復加重，肺部新出現(xiàn)滲出陰影，抗生素治療效果差；尤其是呼吸支持宿主出現(xiàn)氣道高阻力，高度警

16、惕合并曲菌病可能支擴病人反復咯血，肺部陰影進展，抗生素治療效果差免疫功能正常宿主出現(xiàn)咳嗽，喘息，發(fā)熱，肺部陰影進展快，抗生素治療效果差，尤其是有曲菌孢子吸入環(huán)境接觸者（房屋專修，拆遷房屋，木工，淹溺等）,39,非中性粒細胞缺乏的病人肺泡灌洗液GM檢測有助于診斷侵襲性曲霉感染，且優(yōu)于血清GM檢測及肺泡灌洗液培養(yǎng)或直接檢測,肺泡灌洗液GM檢測,血清GM檢測,肺泡灌洗液培養(yǎng)或直接檢測,23/26,11/26,15/26,靈敏率(%),22

17、、Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:27-34.,40,GM檢測結果判斷界值,吸光度（A）指數(shù)(I）=A測定/A標準血清 I ≧1.5 陽性 I 1－1.5 可疑 I ﹤1 陰性 連續(xù)兩次大于1也考慮陽性；現(xiàn)界值更改為：I﹥0.5考慮曲霉感染可能；北醫(yī)采取單次﹥1.0或連續(xù)兩次﹥0.8為陽性標準，GM測定的靈敏

18、度和特異度均較高。浙南地區(qū)根據(jù)08年檢驗結果采用單次>0.8,連續(xù)兩次>0.5的方案，單次>0.5定義為可疑,41,GM檢測結果影響因素,假陽性：使用半合成抗生素、食用牛奶制品、新生隱球菌感染，指狀青霉、黃青霉等與曲霉可有交叉反應等。所以送GM標本的病人要避免這些因素的干擾。假陰性：抗真菌藥物早期使用、免疫反應低下、病變局限、患者體內(nèi)產(chǎn)生了GM抗體，與GM結合后使GM被細胞吞噬或從腎臟清除速度加快。所以GM結果陰性

19、也不能排除曲霉菌感染的可能，還要結合臨床癥狀和原發(fā)病等因素,42,變應性支氣管肺曲菌?。ˋBPA）,ABPA是人體對寄生于支氣管內(nèi)的曲菌抗原發(fā)生變態(tài)反應所引起的一種肺部疾病，并引起肺浸潤和近端支氣管擴張，是嗜酸性粒細胞肺炎中相當常見的一種。近二十年來，ABPA的病例報道數(shù)量逐年增多，但臨床上認識不足，常有誤診。慢性持續(xù)性支氣管哮喘患者中，ABPA的患病率為1~12.9%。,ABPA 的臨床表現(xiàn),大多數(shù)患者起病于兒童，發(fā)病多見于30~

20、40歲，無性別差異。喘息、胸悶、低熱、咯血、咳嗽、咳痰部分病人咳出黑褐色粘液痰、50%病人咳出棕色或墨綠色的膠凍樣痰栓，這種痰栓易查出真菌菌絲96%病人哮喘發(fā)作，發(fā)作時哮喘也加重哮鳴音、濕性羅音、杵狀指肺纖維化、肺動脈高壓、呼吸衰竭冬季發(fā)病較多,ABPA 的實驗室檢查,外周嗜酸性粒細胞計數(shù)增多痰涂片和痰培養(yǎng)可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉菌陽性血清總IgE抗體明顯升高，>1000IU/ml血特異性IgE和IgG升高血清沉

21、淀試驗陽性,ABPA 的影像學改變,非特異性改變：包括肺浸潤、肺不張、肺氣腫、纖維化、肺葉收縮伴肺上移、空泡、氣胸等特異性改變：中心性支氣管擴張是氣管近端擴張而遠端正常，有別于感染所致的周圍性支氣管擴張,ABPA 的影像學檢查,表現(xiàn)為肺部游走性和反復性浸潤陰影、部分肺不張，可見中心性支氣管擴張?zhí)攸c是其典型的影像學改變；如分泌物填充已擴張的支氣管則可表現(xiàn)為“牙膏征”和“指套征”。慢性期可表現(xiàn)為永久性改變，包括中心型支氣管擴張，常為近

22、端支氣管呈柱狀或囊性擴張，遠端支氣管可正常，后期改變可有空腔、局限性肺氣腫、上肺葉收縮以及蜂窩肺等表現(xiàn)。,2008年美國感染學會提出的ABPA的標準,七條主要標準： 1、發(fā)作性哮喘；2、外周嗜酸性粒細胞增多；3、曲霉抗原皮試呈陽性速發(fā)反應；4、血清曲菌抗原的沉淀抗體陽性；5、血清總IgE抗體水平升高；6、游走性或固定性肺浸潤影；7、中心性支氣管擴張。四條次要標準： 1、多次痰涂片或培養(yǎng)曲菌陽性；2、有排棕色痰栓的病史；

23、3、血清曲霉特異性IgE抗體增高，4、皮試曲菌抗原呈遲發(fā)反應。,ABPA 的治療,治療的主要目標是：控制急性發(fā)作癥狀，抑制機體對曲美抗原的變態(tài)反應，盡可能清除氣道內(nèi)寄殖的曲霉，防止支氣管及肺的不可逆損害。早期診治，防止支氣管擴張的發(fā)生、治療哮喘。治療原則：1、首選激素治療，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者需要聯(lián)合應用；2、根據(jù)病程分期決定治療方案；3、避免暴露于高濃度曲霉環(huán)境；4、治療伴隨的其他疾病。,,激素：首選口服激素。潑尼松0.5

24、mg/Kg/d, 治療兩周后改為隔日口服，療程6~8周，以后每兩周漸減；潑尼松0.75mg/Kg/d持續(xù)6周，后0.5mg/Kg/d，后每6周減5mg，療程6~12個月。期間每6~8周復查血IgE和胸部影像。,2006-7-27,2011-10-7,ABPA 的分期,1、急性期（Ⅰ期）：2、緩解期（Ⅱ期）：3、復發(fā)加重期（Ⅲ期）：4、激素依賴期（Ⅳ期）；5、纖維化期（Ⅴ期）。,ABPA 的治療,Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期ABPA不主張長期

25、使用激素，Ⅳ、Ⅴ期患者可能需長期口服小劑量激素改善癥狀；吸入激素可改善哮喘癥狀，但不影響肺部浸潤病灶的吸收，不建議使用吸入激素用于ABPA的初始治療。,ABPA 的抗真菌治療,常選用伊曲康唑，200mg/次，Bid，療程16周。伊曲康唑與激素聯(lián)合使用可減輕臨床癥狀，減少激素用量。,深部真菌藥物抗菌譜比較,,( >75% 敏感； ≤50%敏感或不同結果； <5%敏感),抗真菌活性：,,,

26、,Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2003:438-472.,中國批準的適應癥（SFDA approved）,57,伊曲康唑安全性與卡泊芬凈相當,P=0.12,Gloria N. Mattiuzzi ET AL ,Antimicroblal Agents and Chemotherapy, 2006 Jan. Vol.50,No.1, p.143-147,伊曲康唑組 n=92卡泊芬凈

27、組 n=108,2006年惡性血液病患者用伊曲康唑和卡泊芬凈進行 預防治療的一項開放、隨機、對照研究(MD.Anderson癌癥研究中心),兩性霉素B的用法,兩性霉素B的起始劑量為1～5mg或0.02～0.1mg/kg/d ，根據(jù)情況每日增加5mg ，至0.5~1.0mg/kg/d，靜脈滴注，大量的經(jīng)驗支持兩性霉素B靜脈給藥，并需給于最大耐受量（1~1.5 mg/kg/d），即使血肌酐輕度增高，仍需繼續(xù)給藥；,,腎損害患者或由于使

28、用兩性霉素B治療造成腎損害時，可用兩性霉素B脂質(zhì)體（<5 mg/kg/d）；也可以用于臨界腎功能起始治療，兩性霉素B脂質(zhì)體起始劑量為1mg/kg/d ，經(jīng)驗治療推薦劑量為3mg/kg/d ，確診治療為3~5mg/kg/d靜脈點滴；,伊曲康唑的用法,伊曲康唑200mg靜滴， 2次/d ；2天后改為：1次/d伊曲康唑200mg口服，3次/d，連用4d，然后200mg，2次/d;,2009指南：非中性粒細胞減少患者的念珠菌血癥,,,

29、大部分成人患者的一線治療推薦(A-I),氟康唑 [負荷劑量 800 mg (12 mg/kg), 隨后400 mg/d (6 mg/kg/d)],棘白菌素類卡泊芬凈：負荷劑量70 mg，隨后50 mg/d米卡芬凈：100 mg/d阿尼芬凈：負荷劑量200 mg，隨后100 mg/d,,針對不同人群，專家組贊同的用藥選擇,棘白菌素類：中重度～重度患者；近期使用過唑類藥物的患者(A-III),氟康唑：病情不十分危重，近期未使用過唑類藥

30、物的患者(A-III),棘白菌素轉換為氟康唑：對氟康唑敏感（如白色念珠菌）、病情穩(wěn)定的患者(A-II),2009指南：非中性粒細胞減少患者的念珠菌血癥,,療程和其他推薦,無明顯轉移的念珠菌血癥患者推薦療程：血液中念珠菌清除及念珠菌血癥癥狀消失后2周 (A-III),對于非中性粒細胞減少合并念珠菌血癥的患者強烈建議拔除靜脈導管 (A-II),?,可疑侵襲性念珠菌病的經(jīng)驗性治療：非中性粒細胞減少患者,何時開展經(jīng)驗性抗真菌治療,有侵襲性念