第15章-遺傳病的預(yù)防

1、第十五章 遺傳病的預(yù)防,（provention of genetic diseases),第一節(jié) 遺傳病的普查和登記,普查的要求:普查的選點(diǎn)要有代表性 普查的隊(duì)伍要有專業(yè)性普查的診斷要有統(tǒng)一性,登記表的內(nèi)容：個(gè)人病史 發(fā)育史婚姻和生育史親屬病情 系譜繪制,第二節(jié) 遺傳咨詢,遺傳咨詢（genetic counseling）是指咨詢醫(yī)師（counselor）與咨詢者(counselee)就其家庭中遺傳病的病因、遺傳方

2、式、診斷、治療、預(yù)防、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等所面臨的全部問題進(jìn)行的討論和商談，最后做出恰當(dāng)?shù)膶Σ吲c選擇，并在咨詢醫(yī)師的幫助下付諸實(shí)施，以達(dá)到最佳防治效果的過程。遺傳咨詢是預(yù)防遺傳病在一個(gè)家庭中出生患兒的最有效的方法。,一、遺傳咨詢門診和咨詢醫(yī)師 遺傳咨詢是一項(xiàng)復(fù)雜的工作.要有效地進(jìn)行整個(gè)咨詢過程,需要較完備的儀器設(shè)備和具有較高專業(yè)素質(zhì)工作人員,建立遺傳咨詢門診要求具備下列條件: ㈠合格的遺傳咨詢醫(yī)師㈡有一定條件的實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查手段

3、㈢有各種輔助性工作基礎(chǔ),二、遺傳咨詢的種類和內(nèi)容 ㈠婚前咨詢 婚前咨詢一般提出的問題是：①因?yàn)槟信p方或一方，或親屬中有遺傳病患者，擔(dān)心婚后是否會(huì)生出同樣遺傳病患兒；②男女雙方有一定的親屬關(guān)系，咨詢倆人能否結(jié)婚，如果結(jié)婚對后代的影響有多大；③雙方中有一方患某種疾病，咨詢是否遺傳??？如結(jié)婚能否傳給后代。,㈡生育咨詢 生育咨詢是已婚男女在孕期或孕后前來進(jìn)行咨詢，一般提出的問題如下：①夫妻雙方之一或親屬中有某

4、種遺傳病患者，咨詢他們生育該病患兒的機(jī)會(huì)有多大？如何防止？②曾生育過智力低下或殘疾兒，或患兒因病早亡，詢問再生育能否出現(xiàn)同樣的情況？,③女方為習(xí)慣性流產(chǎn)者，是否有遺傳方面的原因？可否再生育？如何防治？④結(jié)婚多年不育，是否有遺傳因素？⑤孕婦孕期患過病、服用過某些藥物、接觸過化學(xué)毒物或在有放射線污染的崗位上工作過，是否會(huì)影響胎兒健康？,㈢一般咨詢 是針對遺傳學(xué)中的一般問題進(jìn)行咨詢,包括: ①本人或親屬所患疾病是否是遺傳病

5、 ②性別畸形能否結(jié)婚?能否生育?如何處理? ③已知患有某種遺傳病能否治療? ④疑對方有婚外情,對所生子女有懷疑,要求做親子鑒定,等等。,㈣行政部門咨詢 衛(wèi)生行政部門或計(jì)劃生育部門在制定有關(guān)優(yōu)生政策時(shí)常常需咨詢從事醫(yī)學(xué)遺傳工作者的意見。 例如,對某些優(yōu)生法規(guī),條例的制定是否合理;某地區(qū)常見遺傳病的控制有何對策?某些遺傳病的調(diào)查應(yīng)如何進(jìn)行?等等。,三、遺傳咨詢的方法和步驟 遺傳咨詢時(shí),最

6、好是患者或是患兒和其父母都來門診進(jìn)行咨詢。 ㈠綜合各種信息確定是否為遺傳?、胬L制系譜,確定遺傳方式㈢對再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)作出估計(jì),㈣提出對策和措施 計(jì)算出再風(fēng)險(xiǎn)率后,就可在此基礎(chǔ)上對遺傳病患者及其家屬提出對策和措施,供其參考與選擇。這些對策包括: 1.產(chǎn)前檢查 2.冒險(xiǎn)再次生育 3.不再生育 4.過繼或認(rèn)領(lǐng) 5.人工授精 6.借卵懷胎 7.離婚 8.終止戀

7、愛,以上只是咨詢醫(yī)師提出可供咨詢者選擇的若干方案，并要陳述各種方案的優(yōu)缺點(diǎn)，讓咨詢者做出選擇，而咨詢醫(yī)師不應(yīng)代替咨詢者做出決定。如果醫(yī)師將某種方法強(qiáng)加于人，必然會(huì)引起不愉快的后果。,㈤隨訪和擴(kuò)大咨詢 為了確證咨詢者提供信息的可靠性，觀察遺傳咨詢的效果和總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，有時(shí)需要對咨詢者進(jìn)行回訪，以便改進(jìn)工作。如果從全社會(huì)或本地區(qū)降低遺傳病發(fā)病率的目標(biāo)出發(fā)，咨詢醫(yī)師應(yīng)利用隨訪的機(jī)會(huì)，在擴(kuò)大的家庭成員中，就某種遺傳病的傳遞規(guī)律、有效

8、治療方法、預(yù)防對策等方面，進(jìn)行解說、宣傳，特別是查明家庭中的攜帶者，可以擴(kuò)大預(yù)防效果。,四、遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì) ㈠單基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì) ①單基因病的基因型已推定者，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)按孟德爾定律推算。AD遺傳病為1/2（或50%）AR遺傳病為1/4（或25%）,X連鎖隱性(XR)遺傳時(shí)，若母親為攜帶者，男孩患病概率為1/2（或50%），女孩將有1/2為雜合子；父親若為患者，女孩全部為雜合子，男孩全部正常。如果雙方都攜帶此致病基因，后

9、代患病風(fēng)險(xiǎn)增大。,X連鎖顯性(XD)遺傳病的女性患者子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)同AD遺傳。由于男性是半合子，他的Y染色體只傳給兒子，X染色體傳給女兒，所以，父親是患者，他的女兒全部是患者，兒子全部正常；如果母親是患者，她所生的兒子和女兒各有50%是患者，50%正常。,②如果夫婦雙方或一方基因型根據(jù)家系所提供的信息不能確定，而家系中又提供有其它信息。這時(shí)要估計(jì)子代發(fā)病的危險(xiǎn)率較為復(fù)雜，可根據(jù)Bayes逆概率定理進(jìn)行計(jì)算，這是由Bayes于1963年提出

10、的一種確認(rèn)兩種相互排斥事件相對概率的理論。,Bayes法計(jì)算時(shí)常用的幾個(gè)概念如下： 前概率（prior probability）：是按照有關(guān)遺傳理論或按遺傳病的遺傳方式，列出有關(guān)成員可能有的基因型及產(chǎn)生這種基因型的概率。此概率是根據(jù)孟德爾定律得出的理論概率。 條件概率（conditional probability）：根據(jù)已知咨詢者家庭成員的健康狀況，如正常子代數(shù)、患兒數(shù)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等，列出上述遺傳假設(shè)下產(chǎn)生

11、這種特定情況的概率。,聯(lián)合概率（joint probability）：為某一基因型前提下前概率和條件概率所說明的兩個(gè)事件同時(shí)出現(xiàn)的概率，即前概率與條件概率之乘積。 后概率（posterior probability）：是假設(shè)條件下的聯(lián)合概率除以所有假設(shè)條件下聯(lián)合概率之總和，也就是聯(lián)合概率的相對概率（relative probability）。必須注意的是，在特定的遺傳情況下，要把各種可能的假設(shè)條件，即各種可能的基因型均考慮在

12、內(nèi)。,㈡AD遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì) Huntington舞蹈癥（Huntington chorea，Hc）是一種AD遺傳(延遲顯性)病，群體調(diào)查得知本病的雜合體在40歲時(shí)外顯率為70％，而20歲時(shí)外顯率僅為10％。,下圖是一個(gè)Huntington舞蹈癥的系譜，Ⅰ1 患此病,Ⅱ1已40歲,其表型正常,Ⅲ1已20歲,表型正常.問Ⅲ1將來是否會(huì)發(fā)生此病? 發(fā)病的危險(xiǎn)性有多大?,在這個(gè)系譜中，如按遺傳規(guī)律計(jì)算，Ⅱ1 將來的

13、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)為1/2，Ⅲ1 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為：1/2×1/2＝1/4。,㈢AR遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì) Hurler綜合征又名α-L艾杜糖醛酸酶缺乏癥，為AR遺傳病，患者智力遲鈍，角膜混濁，身體比例失常，有時(shí)伴有先天性心臟病。下圖是一個(gè)Hurler綜合征的系譜。,圖中，Ⅲ1 和Ⅲ2是表兄妹結(jié)婚，他們身體健康，已有一個(gè)正常的孩子，因知道他們外婆的兩個(gè)哥哥Ⅰ1 和Ⅰ2都患Hurler綜合征，問他們以后再生孩子復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有多大

14、？,首先按遺傳概率計(jì)算。因?yàn)棰?的兩個(gè)哥哥Ⅰ1 、Ⅰ2 患Hurler綜合征，所以Ⅰ3是攜帶者的概率為2/3。Ⅱ2和Ⅱ3分別有2/3×1/2=1/3的概率也帶有致病基因。Ⅲ1和Ⅲ2是攜帶者的概率均為：1/3×1/2=1/6。因此，Ⅲ1和Ⅲ2生出患兒的風(fēng)險(xiǎn)為：1/6×1/6×1/4＝1/144＝0.69％。,㈣XR遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì) 甲型血友病為XR遺傳病，其攜帶者頻率很低，通常散

15、發(fā)型很可能是新突變產(chǎn)生的，只有男性患者的女兒，以及有兩個(gè)以上患兒的母親，或雖只有一個(gè)患兒，但母系中也有此病患者的母親可確定為此病基因的攜帶者。,下圖是一個(gè)甲型血友病的系譜。系譜中，Ⅲ2的兩個(gè)舅舅患血友病，問Ⅲ2所生兒子患血友病的風(fēng)險(xiǎn)有多大？,按遺傳規(guī)律計(jì)算，因Ⅱ1和Ⅱ2都已發(fā)病，表明患者的致病基因不是新突變發(fā)生，而是由Ⅰ2傳來，Ⅰ2為肯定攜帶者（ＸHＸh），Ⅱ4是攜帶者的概率為1/2，Ⅲ2是攜帶者的概率為1/4，因此，Ⅳ1的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為：

16、1/4×1/2＝1/8（12.5％）。,如果按Bayes法計(jì)算，則結(jié)果有所不同。首先計(jì)算Ⅱ4是攜帶者（ＸHＸh）的概率。在不考慮其生育情況下，她是攜帶者的前概率為1/2；Ⅱ4已生出4個(gè)無病的兒子（Ⅲ3、Ⅲ4、Ⅲ5、Ⅲ6），這是一個(gè)重要信息。如果Ⅱ4是攜帶者，她連生4個(gè)兒子都無病的條件概率為：1/2×1/2×1/2×1/2＝1/16；如果Ⅱ4不是攜帶者，她連生4個(gè)兒子都無病的條件概率為1。據(jù)此計(jì)算出

17、Ⅱ4是攜帶者和不是攜帶者的聯(lián)合概率和后概率。,然后再計(jì)算Ⅲ2是攜帶者的概率，因Ⅱ4是攜帶者的概率為1/17，則Ⅲ2是攜帶者的概率為：1/17×1/2＝1/34，從而可以估計(jì)出Ⅳ1的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為：1/34×1/2＝1/68（1.47％）。,通常按Bayes法計(jì)算出的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比僅按遺傳規(guī)律計(jì)算的風(fēng)險(xiǎn)要低。 一般規(guī)定，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于10％，就是高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)勸阻其生育；發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低于1％，就是低風(fēng)險(xiǎn)，可不勸阻其生育；發(fā)病

18、風(fēng)險(xiǎn)為1％～10％（尤其是4％～6％）則為中度風(fēng)險(xiǎn)，可根據(jù)病情嚴(yán)重程度，予以適當(dāng)指導(dǎo)。,從以上舉例可以看出，不少病例僅按分離律計(jì)算，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于10％；如按Bayes法計(jì)算，則發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低于10％。所以，能不能掌握Bayes法分析將會(huì)影響遺傳咨詢醫(yī)師對該病例指導(dǎo)時(shí)所取的態(tài)度。,第三節(jié) 新生兒篩查,新生兒篩查（neonatal screening） 是對已出生的新生兒進(jìn)行某些遺傳病的癥狀前的診斷，是出生后預(yù)防和治療某些遺傳病的

19、有效方法。這些疾病發(fā)病率高,危害大,早期治療可取得較好的療效。 我國列入篩查的疾病有PKU,家族性甲狀腺腫和G6PD缺乏癥(南方)。,新生兒篩查方法: 一般是用靜脈血或尿做為材料。血樣的采集是在出生后3～4天，從足跟部采血用濾紙吸全血，形成血斑。尿樣的采集是在新生兒的尿布中夾著濾紙或直接收集新鮮尿液1～2ml.,第四節(jié) 遺傳攜帶者的檢出,遺傳攜帶者（genetic carrier）： 是指表型正常，

20、但帶有致病遺傳物質(zhì)的個(gè)體。一般包括：①常染色體隱性(AR)遺傳病雜合子；②常染色體顯性(AD)遺傳病的遲發(fā)和不完全顯性者；③染色體平衡易位攜帶者。,檢出遺傳攜帶者的方法 : 家系分析法 首先確定遺傳病的遺傳方式，然后根據(jù)遺傳規(guī)律，分析該家系中每個(gè)成員的基因型。在家系分析時(shí)，有些成員的基因型容易確定，有些成員兩種基因型都有可能（可疑攜帶者），必須作進(jìn)一步的檢查和估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)。,風(fēng)險(xiǎn)估計(jì) 家系分析只是根據(jù)

21、遺傳理論確定每個(gè)成員的基因型，但對可疑攜帶者需要進(jìn)一步作風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)，尤其是目前尚無實(shí)驗(yàn)方法檢出攜帶者的遺傳病，對可疑攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)非常重要。3.實(shí)驗(yàn)室檢查 可分為細(xì)胞水平、酶和蛋白水平和基因水平的檢查。,第五節(jié) 婚姻指導(dǎo)及生育指導(dǎo),一、婚姻指導(dǎo)1.AD遺傳病能致死、致殘、致愚者，其下一代患病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)50%，因此本患者不宜結(jié)婚；2.AR遺傳病的雜合子間的婚配是生育重型遺傳病患兒的最主要來源，因此不宜結(jié)婚；,3.近親結(jié)

22、婚可使后代患病的概率增加許多倍，因此近親之間不宜結(jié)婚；4.嚴(yán)重的多基因病患者可能攜帶更多的致病基因，使其后代更易患病，因此患者之間不宜結(jié)婚。,二、生育指導(dǎo)1.對已婚的遺傳病患者，已明確雙方為同一隱性遺傳病的攜帶者而又不能進(jìn)行產(chǎn)前診斷時(shí)，需進(jìn)行絕育。2.如果女性攜帶者已懷孕，應(yīng)做產(chǎn)前診斷，確定胎兒的性別和疾病情況，進(jìn)行選擇性流產(chǎn)。,第六節(jié) 遺傳醫(yī)學(xué)中的倫理學(xué),一、醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則 遺傳醫(yī)學(xué)的服務(wù)應(yīng)遵循下列醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則:有

23、利、無害、尊重和公正原則。,二、遺傳醫(yī)學(xué)服務(wù)中倫理問題㈠遺傳咨詢時(shí)應(yīng)遵循的原則 根據(jù)遺傳咨詢的特點(diǎn)和咨詢者的心理狀態(tài)，咨詢醫(yī)師應(yīng)遵循如下幾點(diǎn)原則: 1.尊重隱私權(quán) 2.自愿和知情同意 3.自主決定,㈡遺傳學(xué)檢查中應(yīng)遵循的原則 遺傳學(xué)檢查包括分子遺傳學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查。按進(jìn)行的時(shí)間可分為產(chǎn)前檢查，包括著床前檢查、患者的診斷性檢查和預(yù)測性檢查。 醫(yī)師在進(jìn)行遺傳檢查時(shí)應(yīng)遵循尊重隱私、知情同意和

24、對咨詢者及相關(guān)成員有益無害的原則。,㈢基因治療中應(yīng)遵循的原則 人類基因治療的應(yīng)用限于：①遺傳病②基因治療技術(shù)成熟，引人基因表達(dá)調(diào)控手段有效，并且經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明治療有效的疾??；③導(dǎo)入基因不會(huì)激活有害基因如癌基因和抑制正常基因的功能。 同時(shí)，目前基因治療應(yīng)堅(jiān)持只針對疾病，而不應(yīng)該用于：①優(yōu)生目的②政治或軍事的目的。,㈣輔助生殖中應(yīng)遵循的原則 各種輔助生育所引起的倫理、法律和社會(huì)問題大致可分為兩類。第一