甲亢的藥物治療

1、甲亢的藥物治療,山東省立醫(yī)院,內(nèi)分泌科 張海清,內(nèi)容,概述抗甲狀腺藥物與ATD療效有關因素Graves’病治療的推薦方案,甲亢的定義,甲狀腺功能亢進癥（Hyperthyroidism）簡稱甲亢，也稱甲狀腺毒癥是指甲狀腺病態(tài)地合成與分泌過量甲狀腺激素,或甲狀腺外的原因?qū)е卵h(huán)中甲狀腺素濃度過高，作用于全身組織引起的一系列高代謝征群主要臨床表現(xiàn)為多食、消瘦、畏熱，多汗、心悸、激動、眼球突出、甲狀腺腫大等甲亢是指甲狀腺本身合成

2、并釋放甲狀腺素過多，而甲狀腺毒癥（Thyrotoxicosis），則囊括了所有原因引起的高循環(huán)甲狀腺素血癥,甲亢的病因,甲狀腺性： Graves病(毒性彌漫性甲狀腺腫) 多結節(jié)性毒性甲狀腺腫 毒性腺瘤垂體性甲亢伴瘤綜合征暫時性甲亢： 亞急性甲狀腺炎 慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎，Hashimoto’thyroditis),Graves病,甲亢的主要病因，占甲亢的85%左右女：男

3、=4-8：1是自身免疫性甲狀腺?。ˋITD)的一種 TSH受體抗體（TRAb）與TSH受體結合而產(chǎn)生類似于TSH的生物學效應,簡稱GD,臨床表現(xiàn) 甲狀腺彌漫性腫大和高代謝癥候群；部分典型病例伴有突眼和/或脛前粘液性水腫；少數(shù)病例表現(xiàn)為甲狀腺功能正常的眼病,GD甲亢的治療概況,傳統(tǒng)GD治療方法：抗甲狀腺藥物治療放射性碘治療手術甲狀腺動脈介入治療甲亢病因、病理生理和病程呈現(xiàn)多樣性，治療上需要因人而異，個體化。,區(qū)域選

4、擇的差異,,,內(nèi)容,概述抗甲狀腺藥物與ATD療效有關因素Graves’病治療的推薦方案,患者是否為以ATD作為一線治療的合適候選人？,ATD作為甲亢的決定性治療指證：（1）青少年及兒童甲亢患者；（2）病情較輕，病程較短，甲狀腺腫大程度較輕者；（3）患甲亢的孕婦；（4）甲狀腺次全切除后復發(fā)，又不適于用放射性碘治療者；（5）甲亢伴嚴重突眼者，可先用抗甲狀腺藥物；（6）甲亢伴心臟病，出血性疾病，不適于放射性碘治療者。,決定藥

5、物治療后醫(yī)師面臨的問題,應采用哪種藥物？甲巰咪唑？PTU？治療多長時間能達到緩解？藥物劑量對疾病緩解是否有影響？多大的初始劑量能使患者的病情得到控制？治療過程中是否同時，或在ATD治療后予以甲狀腺素可減少復發(fā)的機會？,抗甲狀腺藥物,抗甲狀腺藥物的作用機制甲巰咪唑和PTU的特點比較抗甲狀腺藥物的副反應,抗甲狀腺藥物的作用機制,甲狀腺內(nèi)的作用：ATD在甲狀腺中濃聚. 通過阻止甲狀腺球蛋白中的酪氨酸殘基被甲狀腺氧化酶介導的碘化

6、,而抑制甲狀腺素的合成.有研究顯示ATD抑制甲狀腺受體的轉錄,阻斷甲狀腺素的外周作用.,甲狀腺外的作用: # PTU阻斷T4-T3轉換；其它作用： # 免疫抑制作用,如抗體/免疫分子等隨甲亢控制而降低; # 誘導甲狀腺內(nèi)淋巴細胞凋 亡,HLAⅡ分子表達下降; # 甲狀腺內(nèi)抑制性T增加,輔 助T降低,NK,T減少.,甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶作用特點的比較,甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶,作用特性每日需要量投藥間期使

7、甲狀腺功能恢復正常的時間 二者存在著差異,甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶治療屬性,甲巰咪唑 丙基硫氧嘧啶血清峰濃度 1-2小時 1－2小時24h抑制 TPO 72.5% 28.6%每日治療劑量開始

8、 15-30mg 150-300mg長期 2.5-10mg 50-200mg每日給藥次數(shù) 開始 1-3 2-4長期

9、 1 1-2甲功正常達到時間X±SD 6.7 ±4.6周 16.8 ±13.7周血漿蛋白結合 低

10、 高(80%-90%)通過胎盤、乳汁 微量 極微量抑制T4 T3 無 有,,,,,,,,,,甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶治療比較,甲巰咪唑的療效優(yōu)于PTU，每日給藥1-2次，較低劑量，可較快地取得治療上的

11、滿意療效。PTU有其特殊的優(yōu)點：大劑量（600mg）可抑制T4向T3的轉變，用于甲亢危象的搶救PTU透過胎盤少，用于妊娠甲亢,甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶,無論甲巰咪唑還是PTU，均在腸道快速吸收，血清峰濃度為1-2小時。藥物的血清水平與抗甲狀腺作用不相關，藥物可在甲狀腺內(nèi)蓄積，與同時測定的血漿濃度比較，甲狀腺內(nèi)的濃度顯著高于血漿中的濃度。甲巰咪唑作用時間長，可每天一次給藥，PTU通常需要每天2-3次給藥。,抗甲狀腺藥物的副反應,

12、抗甲狀腺藥物的副反應,輕微不良反應粒細胞減少肝損害ANCA相關小血管炎,輕微不良反應,約5％的病人發(fā)生輕微不良反應，包括皮膚反應(通常為蕁麻疹或斑疹)、關節(jié)痛和胃腸道不適，兩藥的發(fā)生率相同。處理方法：1、在繼續(xù)用藥的同時增加抗組胺藥物，可取得緩解。2、換另一種ATD，但高達50%的病人可能存在兩種藥物的交叉反應。出現(xiàn)關節(jié)痛時，應立即停止藥物治療。該癥狀可能是嚴重的游走性多關節(jié)炎的前兆。3、放棄抗甲狀腺藥物治療，采用放射性

13、碘治療。,粒細胞減少或缺乏,白細胞減少 <4.0×109/L中性粒細胞減少 <2.0×109/L 粒細胞缺乏癥 重度 <0.5×109/L,發(fā)生率,據(jù)文獻報告的發(fā)生率大約為0.3-0.6%。MMI和PTU均可誘發(fā)本癥。至今為止尚無特殊的檢查預測該并發(fā)癥的發(fā)生。粒細胞缺乏通常出現(xiàn)在藥物治療最初的3個月內(nèi)，在此期間定期白細胞監(jiān)測仍為主要的觀察和檢

14、測手段。,粒細胞減少或缺乏,粒缺必須與暫時性輕度粒細胞減少癥(低于1500／mm3)進行鑒別，后者見于GD患者。在開始治療之前，必須進行基線白細胞分類計數(shù)。 大多數(shù)粒缺發(fā)生在治療最初90天內(nèi)，但在治療后1年或數(shù)年也可發(fā)生。研究顯示，老年病人發(fā)生粒缺的危險較高，死亡率也較高告訴病人，如出現(xiàn)咽炎、發(fā)熱，立即停藥就診。必須注意：既往藥物治療無不良事件者仍可發(fā)生粒缺，尤其在病情復發(fā)再次接受ATD治療時。,粒細胞減少或缺乏的治療,白

15、細胞減少通常不需停藥，減少MMI劑量，加用升白細胞藥多可糾正。因GD本身可以引起粒細胞減少，治療前粒細胞減少者使用ATD后，粒細胞可逐漸升高。為了避免粒缺發(fā)生，應在治療的前3個月內(nèi)，每周查白細胞1次。WBC<4000加用升白藥；WBC<3000或中性粒細胞<1500需停藥觀察。,ATD致肝功能受損的臨床表現(xiàn),藥物性肝損可見于任何年齡段，根據(jù)損害程度可表現(xiàn)為：亞臨床肝損害病人無相應的癥狀，僅有肝功能異常，ALT

16、升高幅度為正常上限的3倍以內(nèi)，持續(xù)時間較短。其發(fā)生率高達30%。顯著肝損害病人常有相應癥狀．如厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛、黃疸，癥狀雖無特異性，但與肝損害有關。實驗室檢查肝功能持續(xù)明顯異常。多為進行性加重。發(fā)生率約為1% 。,藥物性肝損,PTU肝損害為變態(tài)反應性肝炎伴肝細胞損傷。活檢顯示以不同程度的肝細胞壞死為主主要表現(xiàn)為轉氨酶升高。,他巴唑肝損害以肝內(nèi)淤膽為主?；顧z顯示肝細胞結構得到保留，有小管內(nèi)膽汁淤積和輕度門靜脈周圍炎

17、癥。主要表現(xiàn)為膽紅素升高。,ATD引起的肝損害多見于用藥后3個月內(nèi)．有文獻報道,最早服藥1天內(nèi)發(fā)生．最長可在1年后發(fā)生。,ATD致肝功能受損的診斷,藥物性肝損害的診斷需滿足以下條件：臨床及實驗室檢查肝損害的證據(jù)用藥與肝損害的時序性;用藥前肝功能正常，用藥后異常；或用藥前異常用藥后進行性加重無肝炎病毒感染的血清學證據(jù)或自身免疫性肝炎不存在導致急性肝損害的全身因素，如休克，敗血癥、中毒等無慢性肝損的證據(jù)未同時使用其他已知肝毒

18、性的藥物停藥后肝功能好轉或恢復,ATD致肝功能受損的治療,亞臨床肝損害時不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，密切觀察肝功能情況，若其進行性惡化則立即停藥。停藥后多數(shù)病人肝功能有望恢復，少數(shù)病人由于停藥太晚或肝損害過重．病情仍持續(xù)進展，最終死于肝衰竭。 Williams等總結了1966年至1996年發(fā)表的文獻： 顯著性肝損害 死亡

19、 比率 PTU 28例 7例 25％ MMI 21例 3例 14%,,,,ATD致肝功能受損的治療,顯著肝損停藥后治療包括兩方面：

20、肝損害的治療： 全身支持療法及保肝治療； 短期應用激素，其依據(jù)是可能存在的免疫或變態(tài)反應； 急性肝衰竭有肝移植成功者的報道。甲亢的治療： β受體阻制劑改善甲亢癥狀； 因抗甲狀腺藥物間可能存在交叉過敏反應，不主張換用另一種藥物； 手術或放射性碘，以放射性碘治療為首選。,ATD致ANCA相關小血管炎臨床表現(xiàn),血管炎是抗甲狀腺藥物治療的嚴重毒性反應，PTU治療比MMI治療更常見。年齡：各年齡段均有服藥時間

21、：PTU后數(shù)天-數(shù)年(9天-9年)受累系統(tǒng)：全身多系統(tǒng)損害,腎臟為主,其次為肺、皮膚粘膜及狼瘡樣綜合癥大多數(shù)病人都有核周抗中性粒細胞胞漿抗體，其中大多數(shù)為抗髓過氧化酶ANCA。,ATD致ANCA相關小血管炎的診斷,服用PTU的病史，停藥后臨床癥狀緩解，抗體滴度下降有全身性表現(xiàn)：多臟器受累；腎、肺、關節(jié)、肌肉、皮膚、血液組織活檢：腎有腎小球毛細血管炎和腎小球毛細血管襻節(jié)段性纖維素樣壞死；肺有肺泡毛細血管炎；皮膚有白細胞碎裂性血管炎

22、，毛細血管破壞出現(xiàn)皮疹可以發(fā)生多克隆自身免疫反應，產(chǎn)生識別多種靶抗原的ANCA，也可同時產(chǎn)生ANA,ATD致ANCA相關小血管炎的治療,臨床懷疑有ANCA相關血管炎，立即停用PTU。根據(jù)臨床表現(xiàn)、抗體滴度和臟器受累程度，決定是否應用免疫抑制劑和血液凈化治療。據(jù)文獻資料統(tǒng)計，29/33（87.9%）的患者停藥后臨床癥狀很快緩解；13/29（44.9％）應用糖皮質(zhì)激素，其中8例還應用了環(huán)磷酰胺；1/29（3.4%）進行血漿置換。

23、有4/33（12.1%）發(fā)展為慢性腎衰，需血液透析維持。,內(nèi)容,概述抗甲狀腺藥物與ATD療效有關因素Graves’病治療的推薦方案,與抗甲狀腺藥物療效有關因素,ATD治療的期限ATD劑量對甲亢緩解率的影響碘攝入的影響ATD與甲狀腺素的聯(lián)合應用,抗甲狀腺藥物治療的期限,緩 解,抗甲狀腺藥物用作Graves病的基本治療，病人可取得“緩解”緩解通常定義為：停止藥物治療后，甲狀腺功能的生化指標保持正常1年以上,抗甲狀腺藥物的治療

24、期限,一般需要1.5－2年ATD治療甲亢是通過抑制甲狀腺素的合成，而并非針對甲亢發(fā)病機制的治療方法。甲狀腺內(nèi)有局灶性、多灶性或彌漫性自主性區(qū)域存在，ATD能夠消除甲亢的高代謝狀態(tài)，然而，甲狀腺內(nèi)功能自主性區(qū)域?qū)⒊掷m(xù)存在，因此伴有高復發(fā)率。,,,治療期限對病情緩解率的影響,回顧性研究顯示，治療時間延長，緩解率高，如治療2年，緩解率高于1年。,治療期限對病情緩解率的影響,在血清FT4和FT3水平正常，但血清TSH水平低的病人中，病情復發(fā)

25、的可能性升高復發(fā)通常發(fā)生在停藥后的最初3-6個月內(nèi)此后復發(fā)率下降，在1-2年后達到平臺狀態(tài)，總復發(fā)率大約為50％-60%在緩解后發(fā)生妊娠的婦女中，大約75％在產(chǎn)后Graves病將復發(fā)或發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺炎,抗甲狀腺藥物劑量對甲亢 緩解率的影響,藥物劑量對甲亢緩解率的影響,抗甲狀腺藥物有免疫抑制作用，因此設想大劑量可增加甲亢的緩解率。一項前瞻性研究：比較大劑量（他巴唑 60 mg/d 或PTU 600 mg/d 加L-T4 或T3

26、補充治療維持甲狀腺功能正常狀態(tài)）與傳統(tǒng)劑量治療甲亢，顯示大劑量緩解率高于傳統(tǒng)劑量。但停藥后的隨訪不到2年。,藥物劑量對甲亢緩解率的影響,4項 研究(95-98年) 發(fā)現(xiàn)大劑量并 T4 或 T3補充治療組與傳統(tǒng)劑量組比較，隨訪時間1 年至 4-5年，緩解時間明顯不同 。一項隨訪2年的研究，停藥后大劑量組 27周復發(fā)，低劑量組 9.6周復發(fā).,ATD與甲狀腺素的聯(lián)合應用,ATD與甲狀腺素的聯(lián)合應用,甲狀腺素對甲亢患者的治療作用：降低

27、甲亢患者ATD治療后甲亢的復發(fā)率預防甲亢患者ATD治療甲狀腺功能正常后的甲狀腺腫大預防及減輕甲亢患者的突眼癥狀預防甲亢患者ATD治療后引起的甲狀腺功能低下,4、碘攝入的影響,碘攝入的影響,對Graves病患者每日碘攝人和碘排泌問題的研究不多；增加醫(yī)源性碘攝入，患者甲功難于恢復正?；蛐栝L時間使用ATD。碘缺乏地區(qū)甲亢患者對ATD治療的反應較碘豐富地區(qū)的甲亢患者好。,內(nèi)容,概述抗甲狀腺藥物與ATD療效有關因素Graves’病

28、治療的推薦方案,GD甲亢,嚴重生化學甲亢（T3、T4明顯升高）甲狀腺顯著增大（4倍）T3：T4>20,成人優(yōu)先考慮131I治療,老年或心臟病患者，131I治療前，必須先用ATD控制甲亢,輕中度甲亢；甲狀腺輕中度腫大；兒童、妊娠或哺乳婦女；嚴重眼病,必須考慮采用基礎ATD治療,告之病人不良反應；血常規(guī)及WBC分類計數(shù)；MMI5-30mg/天；妊娠婦女優(yōu)先使用PTU,4-6周監(jiān)測甲功，直至甲功恢復正常,12-24月后停

29、止治療,,,,,,,,,,,,GD患者ATD治療流程圖,6月內(nèi)每2月監(jiān)測甲狀腺功能1次，然后延長間隔繼續(xù)監(jiān)測,復發(fā),緩解,無限期地每12個月1次監(jiān)測甲狀腺功能,成人采用131I治療,兒童和青少年采用第二療程ATD治療,,,,,,,,,,Graves病治療的推薦方案,對有預示存在復發(fā)因素的病人：甲狀腺大、甲狀腺腫進行性增大；甲狀腺腫伴持續(xù)性血管震顫；治療期間T3下降不滿意；TSH受體抗體持續(xù)陽性應早期采用甲狀腺切除或放射