甲亢診斷治療進展ppt課件

1、Graves病的現(xiàn)代治療1Graves病的現(xiàn)代治療—診治進展甲亢的特殊類型與合并癥2甲狀腺功能亢進癥（甲亢）：是由于甲狀腺激素產生過多引起的，以氧化過程加速，代謝率增高，神經(jīng)興奮性增強為特點的一種臨床癥群也稱甲狀腺毒癥（Thyrotoxicosis）“甲亢”只是一個功能診斷，為了正確地治療必需了解其病因3病因分類甲狀腺功能亢進癥：彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves病、Basedow病）多結節(jié)性毒性甲狀腺腫甲狀腺自主性高功能腺瘤（Plumm

2、erdisease）橋本甲狀腺毒癥（Hashitoxicosis）新生兒甲狀腺功能亢進癥　HCG相關性甲狀腺功能亢進癥（妊娠、絨毛膜癌、葡萄胎等）碘致甲狀腺功能亢進癥（IIH）濾泡狀甲狀腺癌　垂體TSH瘤或增生致甲狀腺功能亢進癥4非甲狀腺功能亢進（癥狀性、暫時性）：亞急性甲狀腺炎（亞急性肉芽腫性甲狀腺炎）亞急性淋巴細胞性甲狀腺炎（無痛性甲狀腺炎）慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（橋本甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎）產后甲狀腺炎（PPT）外（醫(yī)）源性甲狀

3、腺激素過多放射損傷　異位甲狀腺激素產生（卵巢甲狀腺腫、異位內分泌腫瘤等）5流行病學Graves病約占甲亢中80%85%人群中患病率約1%（發(fā)病率病程）發(fā)病率1510萬(年4500)－5010萬女:男為46:1高發(fā)年齡為2050歲隨著全國食鹽碘化，甲狀腺疾病發(fā)病率顯著增加，這是由于碘過量對于具有甲狀腺自身免疫遺傳背景、碘缺乏和潛在自身免疫甲狀腺炎的人群是不安全的；現(xiàn)正實行有區(qū)別的補碘政策，頒布新的食鹽加碘標準6GD的發(fā)病機制遺傳因素GD的

4、易感基因主要包括人類白細胞抗原（如HLAB8、DR3等）、CTLA4基因和其他一些與GD特征性相關的基因（如GD12）環(huán)境因素（危險因素）細菌感染（腸耶森桿菌）、精神刺激、雌激素、妊娠與分娩、某些X染色體基因等7GD的發(fā)病機制GD的發(fā)生與自身免疫有關89本病的特征之一，是患者血清中存在針對甲狀腺細胞促甲狀腺激素（TSH）受體的特異性抗體，即TSH受體抗體（TRAb）（1）TSH刺激性Ab(TSAb)，（2）TSH阻斷性Ab(TBAb)，

5、（3）甲狀腺生長免疫球蛋白（TGI）。TRAb與TSH受體結合后，產生類似TSH的生物效應，即使甲狀腺組織增生，合成和分泌過多的甲狀腺激素。是Graves病的直接致病原因。，10體液免疫　GD患者TSH受體抗體（TSHreseptantibodyTRAb）類TSH作用，能與受體結合（膜受體作用機制－七穿膜肽段），啟動腺苷酸環(huán)化酶－CAMP、磷脂酰肌醇－Ca2信號傳導途徑，產生生物學效應：－甲狀腺細胞增生－甲狀腺激素合成和分泌增加11TR

6、Ab分三類：TSAb　TSH受體刺激性抗體（類TSH生物學效應）TSBAb　TSH受體刺激阻斷性抗體（抑制甲狀腺增生和激素的合成、分泌）TGI甲狀腺生長免疫球蛋白（只刺激甲狀腺增生，不增加激素的合成、分泌）甲狀腺功能亢進或減退　取決于TSAb與TSBAb雙方，誰占優(yōu)勢12破壞性甲狀腺自身抗體：甲狀腺球蛋白抗體（TgAb、TG）、甲狀腺微粒體抗體（TgMb、TM）(或稱甲狀腺過氧化物酶抗體，TPOAb)－均為組織破壞性抗體，在橋本氏甲狀腺

7、炎（慢性淋巴性甲狀腺炎）高滴度，易進展為甲減13病理甲狀腺組織　甲狀腺濾泡上皮細胞增生濾泡上皮高拄狀或立方狀　濾胞間淋巴細胞浸潤1415檢測甲功確定有無甲狀腺毒癥GD的診斷程序有高代謝癥狀、甲狀腺腫等臨床表現(xiàn)者，常規(guī)進行TSH、FT4和FT3檢查如果血中TSH水平降低或者測不到，伴有FT4和或FT3升高，可診斷為甲狀腺毒癥當發(fā)現(xiàn)FT4升高反而TSH正?；蛏邥r，應注意垂體TSH腺瘤或甲狀腺激素不敏感綜合癥的可能16甲狀腺毒癥的診斷確立后

8、，應結合甲狀腺自身抗體、甲狀腺攝131I率、甲狀腺超聲、甲狀腺核素掃描等檢查具體分析其是否由自身免疫性甲亢引起，及甲亢的其他原因甲狀腺毒癥診斷確立后GD的診斷程序17高代謝臨床表現(xiàn)，甲功增高（TH↑TSH↓)甲狀腺呈彌漫性腫大或者無腫大TRAb陽性甲狀腺抗體TPOAB、TgAb陽性亦有提示作用浸潤性突眼脛前粘液性水腫具備前兩項者診斷即可成立，其他4項進一步支持診斷確立GD的診斷程序GD的診斷標準18甲亢典型的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：三聯(lián)征甲狀

9、腺毒癥“高代謝征”，彌漫性甲狀腺腫，眼征和（或）脛前黏液性水腫1920甲亢的眼征甲亢的甲狀腺腫大2122浸潤性（惡性、水腫性）球后、眶內、周、眼肌、結膜—充血、水腫、肥厚、增生突眼度：18mm30mm眼瞼不閉合眼球固定全眼球炎角膜潰爛失明2324甲狀腺藥物治療放射性碘（RAI）治療外科手術治療等GD的治療25Graves病的治療比較優(yōu)點甲減其它缺點花費26甲巰咪唑（MMI，他巴唑、賽治）丙基硫氧嘧啶（PTU）卡比馬唑（CMZ，甲亢平）A

10、TD治療是甲亢的基礎治療目前應用的主要藥物包括：抗甲狀腺藥物（ATD）治療27286丙基2硫脲嘧啶(PTU)1甲基2巰基咪唑(MMI)抗甲狀腺藥物硫脲29甲狀腺內抗甲狀腺藥物的作用機制12抑制TPO催化的酪氨酸殘基碘化對甲狀腺內淋巴細胞和免疫系統(tǒng)的作用30甲狀腺激素的代謝血漿碘　碘氧化　酪氨酸碘化縮合ATP酶　　他巴唑－過氧化物酶　　碘化酶腺泡儲存　水解酶水解釋放?。玊BG丙基硫氧嘧啶－脫碘酶產生效應　　脫碘運輸31ATD的作用機制作用

11、于甲狀腺過氧化物酶（TPO）而抑制碘的氧化，干擾碘化酪氨酸的偶聯(lián)PTU可以通過抑制外周I型脫碘酶的活性而抑制外周T4轉化為T3可抑制甲狀腺內細胞因子產生，目前認為這是一種器官特異性免疫抑制作用，對全身免疫反應沒有影響改變甲狀腺球蛋白的構像，使其不易碘化和裂解抑制甲狀腺濾泡上皮細胞的功能和生長32抗甲狀腺藥物：作用機制抑制甲狀腺對碘的利用有機化(碘與甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基相結合)抑制碘化酪氨酸的“偶聯(lián)”抑制T4向T3的轉化（僅PTU有此

12、作用）可能有免疫抑制作用33PTU和MMI的比較和選擇34MMI和PTU的比較任何一個選擇ATD治療GD的患者均可應用MMI。三種情況下不選擇MMI：妊娠早期的甲亢、甲狀腺危象、對MMI治療不敏感。MMI應用方法：起始建議用較大劑量(每日20～30mg)使甲功恢復正常，TSH正常，或TRAb()可逐漸減至維持量(5～10mg)MMI的優(yōu)點：控制嚴重甲亢的效果好、每日一次服藥、低劑量和低副作用等方面的優(yōu)點35ATD應用的副作用肝損傷：AL

13、T和AST升高大于正常值的2倍Nakamuraetal.JCEM200792(6):21752162皮疹總體肝損傷白細胞減少白細胞減少：少于1000ul36賽治、他巴唑（甲巰咪唑）30mg45mg天(血中半衰期36h)有提出：每天15mg，一次給藥與30mg分次給藥血中濃度相似，療效相當維持量5mg天(劑量過小不能抑制免疫，大于維持量必要時加LT4）丙基硫氧嘧啶50100mg次(血中半衰期1h)，每天三次，維持量2550mg次，每天二次

14、（僅適合妊娠、危象、他巴唑過敏）37抗甲狀腺藥物（ATD）治療藥物治療分分三期：癥狀控制期（12月，甲狀腺激素血中半衰期約10天）減量期（23個月），甲亢治療“非平衡期”－－藥物治療26個月TSH才逐升高到正常，減量不宜太快維持量期（1.52年）兒童、青少年應延長服藥38Nakamuraetal.JCEM2007FT47ngdlMMI和PTU治療Graves病甲亢的比較12周時嚴重甲亢組游離T3恢復正常的比例%39MMI30mg15mg

15、與PTU300mg療效比較（病情較重組）40不同基礎T4和藥物劑量組的甲亢患者治療4周時的有效比例Pageetal.199641Pageetal.1996劑量影響？：不同基礎T4和藥物劑量組的甲亢患者治療4周時的有效比例42依從=服用80%的藥物MMIvs.PTU依從性Nicholasetal.SoMedJ199543抗甲狀腺藥物（ATD）治療停藥指征：藥物治療1.5年（TSAb轉陰需1年）甲功正常、體征緩解（甲狀腺腫明顯縮?。㏕SAb

16、轉陰、藥物維持劑量小緩解率：40%70%（甲功正常1年以上）復發(fā)：多在停藥3個月－1年以內長期緩解者發(fā)生甲減約20%抗甲狀腺藥物維持量加倍L－T42550ug天“抑制替代聯(lián)合治療”可提高長期緩解率（有質疑？）心得安、B族維生素、鎮(zhèn)靜劑輔助治療44甲亢的緩解與復發(fā)Hashizume等1991年報告：ATD并用LT4治療可以提高甲亢緩解率減少復發(fā)率但1996年～2002年國外發(fā)表了9篇符合循證醫(yī)學要求的隨機對照試驗(RCT)結果都未能得到同

17、樣的結果還有一批RCT結果證明用ATD治療2年以上或用大劑量ATD都未能提高甲亢緩解率國內、外對預測甲亢復發(fā)的指標進行過許多研究至今沒有一個或一組指標能夠準確預測病人的甲亢會否復發(fā)45甲亢的緩解與復發(fā)目前認為：甲狀腺大小、年齡及TRAb水平是影響復發(fā)的重要因素Vitti等306名GD甲亢MMI治后63.4%復發(fā)甲狀腺體積≤40ml、TRAb≤30uL者甲亢緩解率43.3%與此同樣情況但年齡大于40歲者緩解率達80%甲狀腺體積40ml、T

18、RAb30uL者甲亢緩解率僅9%總之：甲狀腺大者、TRAb高、年齡輕者易復發(fā)46ATD的不良反應發(fā)生率約15%，他巴唑和PTU均可引起，低劑量他巴唑（劑量依賴性）幾乎不引起不良反應，而PTU在任何劑量都可引起輕微不良反應包括：皮疹、風疹、瘙癢、關節(jié)痛、發(fā)熱、胃腸道反應、白細胞減少等，多數(shù)為一過性，有時無需停藥。應注意甲亢本身也能造成白細胞減少，所以開始藥物治療前應作血常規(guī)檢查，以區(qū)分白細胞減少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起抗甲狀腺藥

19、物（ATD）治療ATD的不良反應47ANCA（抗中性粒細胞胞質抗體）陽性小血管炎：多見于應用PTU的患者?？衫塾嬈つw或全身，表現(xiàn)為紫癜、風疹、發(fā)熱、肌肉關節(jié)疼痛等癥狀，腎臟損害常見抗甲狀腺藥物（ATD）治療ATD的不良反應48粒細胞缺乏癥：發(fā)生率為0.2%0.5%，是最嚴重的不良反應，PTU和MMI均能引發(fā)，但MMI用量低于10mg日時很少發(fā)生抗甲狀腺藥物（ATD）治療ATD的嚴重不良反應49碳酸鋰治療白細胞減少癥碳酸鋰可迅速控制血清中

20、甲狀腺激素水平（可迅速抑制甲狀腺激素及碘從甲狀腺內釋放）碳酸鋰可刺激骨髓，治療白細胞減少癥碳酸鋰用于131I治療前準備，有助于較大甲腫的縮小，提高放射性碘的攝取率用法：200－300mg次3次d共3－4周近期療效與丙基硫氧嘧啶相似，短期小劑量應用臨床證實無明顯副作用50ATD的嚴重不良反應藥物性肝損害：發(fā)生率低于0.5%，機制不清，多由PTU引起，包括藥物性肝炎、肝壞死、肝功能衰竭等，病死率25%50%有需肝移植治療者他巴唑則引起膽汁淤

21、積性黃疸51PTU相關性急性肝衰竭52PTU相關的急性肝衰竭對服用PTU后產生癢疹、黃疸、白陶土樣便、尿色加深、關節(jié)痛、腹痛腹脹、厭食、惡心或乏力的患者應檢測肝臟功能甲亢本身可以導致輕度肝功異常服用PTU者，30%患者有血清轉氨酶一過性升高，4%可以升高到3倍以上服用PTU要監(jiān)測肝功。如果血清轉氨酶升高達到23倍，且經(jīng)1周復查不見好轉者，需要停用PTU53PTU相關的急性肝衰竭美國FDA藥物不良反應報告系統(tǒng)（AERS）報告：從1969至

22、2008年，發(fā)生PTU相關的肝衰竭47例，其中33例成人，14例兒童美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡（UNOS）報告：從1990至2007年，23例患者因PTU相關的肝衰竭接受肝移植，其中成人16例，兒童7例54PTU相關的急性肝衰竭致急性肝衰竭的PTU總劑量為300mg發(fā)生時間在服用PTU后的6～450天，平均120天兒童肝臟衰竭的發(fā)生機會大于成人，大約11000肝臟衰竭的預后：FDAAERS報告22例成人PTU相關的肝衰竭，9例死亡，5例接受肝

23、移植；12例兒童PTU相關的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植551190123007期間美國因PTU誘發(fā)肝衰竭而接受肝臟移植的患者數(shù)量(N=23)UNOS未發(fā)表資料56藥物的副反應與毒性57MMI和PTU治療Graves病甲亢的比較Nakamuraetal.JCEM200758兩藥比較，哪個藥物好59MMI和PTU的比較60體外PTU與MMI對TPO活性的抑制MMIPTU61GD治療5年后TSHR抗體的變化Laurbergetal.Eu

24、rJ.Endocrinol200862抗甲狀腺藥物（ATD）治療總體：他巴唑優(yōu)于PTU，因其起效快、嚴重不良反應較少、患者的依從性更好PTU可抑制外周T4轉化為T3，且不易透過胎盤，所以有人主張妊娠期及哺乳期甲亢、甲亢危象、嚴重甲亢癥狀控制選用PTU治療，而輕中度甲亢及甲亢維持治療選用他巴唑目前歐洲和亞洲以應用他巴唑為主，英國主要應用CMZ，而美國以放射碘、PTU為主63GD治療現(xiàn)狀美國甲狀腺學會調查結果SolomonBetal.199

25、164放射碘治療前、后的ATD使用：ATA會員調查－SolomonB.etalJCEM199065RAI治療后MMI對早期甲狀腺功能的影響（隨機對照研究）79例患者僅接受RAI治療80例患者在RAI治療4天后接受MMI10mgtid治療患者在年齡、性別、甲狀腺大小和RAI劑量方面均匹配012345678weeksMMINoMMI(8w)Kungetal.1995達到T4正常的時間P0.0266RAI治療前、后應用ATD的益處在老年和有心

26、血管疾病的甲亢患者，RAI治療前應當進行ATD預治療準備RAI治療前、后應用ATD將會使甲狀腺功能更快恢復并維持正常前瞻性研究結果顯示ATD治療一旦停止，T4和T3水平即刻升高關于與放射性碘治療相關的甲亢惡化，目前仍沒有確切的證據(jù)，ATD不能預防病情加重，但可以使惡化程度減輕67放射性131I釋放出β射線而破壞甲狀腺組織。β射線在組織內的射程只有2mm，不會累及毗鄰組織RAI是美國醫(yī)師治療Graves病的首選方法(69%)美國有人觀察5

27、97例1～18歲GD患者接受放射碘治療最長隨訪23年未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。認為對兒童和青少年GD病者(服藥治療時長，依從性差)，不失為一種安全、確實有效的治療方法RAI治療的機制：放射碘（RAI）治療68放射碘（RAI）治療應根據(jù)甲狀腺組織的重量計算131I的使用劑量，一般每克甲狀腺組織一次給予131I3.0MBq(80μCi)對于病情較重者，先用他巴唑控制癥狀，因為其抑制甲狀腺攝取131I的作用在24小時后即會消失，而PTU的作用可持續(xù)數(shù)

28、(2)周131I治療前停他巴唑1天，PTU停藥2周。RAI的治療方法69放射碘（RAI）治療RAI主要并發(fā)癥是最終有4080%患者發(fā)生甲減，可為永久性，需終身服用甲狀腺激素替代治療個別患者在接受RAI治療后第710天發(fā)生放射性甲狀腺炎？，用非甾體類抗炎藥和糖皮質激素治療甲亢危象：個別可誘發(fā)，重癥要先ATD控制癥狀突眼加重：原突眼約占1／3加重，皮質激素治療RAI治療的并發(fā)癥70放射碘（RAI）治療以往對131I治療曾顧慮是否致癌、致畸、

29、引起放射性甲狀腺炎、誘發(fā)危象及抑制骨髓造血等白耀等比較ATD、131I和手術治療甲亢的遠期效果131I組治愈率最高10年時為89%我國從1958年開始用131I治療甲亢已超過20萬例只報道甲狀腺癌2例、白血病5例均小于自然人群甲狀腺癌和白血病的發(fā)病率131I治療甲亢不影響病人的生育能力未增加遺傳損害；已有報道對148名女性甲亢病人經(jīng)131I治療后隨訪2～22年后代發(fā)育良好71放射碘（RAI）治療關于131I引起放射性甲狀腺炎：有確定的劑

30、量和效應關系閾劑量約為200Gy超過此量約有5%的病人發(fā)生甲狀腺炎以后每再超過100Gy發(fā)生甲狀腺炎的病人增加5%我國131I治療甲亢的常用劑量一般不超過4.44MBq(120Ci)g甲狀腺甲狀腺的吸收劑量不超過120Gy所以不至于引起放射性甲狀腺炎更不至于引起甲亢危象國內、外學者報道他們分別用131I治療甲亢2500例、3000多例均無1例發(fā)生甲亢危象72放射碘（RAI）治療131I治療甲亢的適應證為:（兩學組討論）①中度以上GD甲亢

31、②甲亢用ATD治療無效、復發(fā)或過敏③甲亢手術后復發(fā)④甲亢性心臟病或甲亢伴其他病因的心臟?、菁卓汉喜准毎?或)小板減少全血減少⑥甲亢合并一定程度的肝、腎等臟器功能損害⑦老年甲亢⑧甲亢合并糖尿病73放射碘（RAI）治療禁忌證:⑴妊娠、哺育婦女（2)有嚴重肝腎功能損害，活動性肺結核者(3)WBC＜3000，N＜1500治療后無改善者(4)甲狀腺過大的Graves病，重度浸潤性突眼甲亢危象者74手術治療中、重度甲亢長期藥物治療無效者，甲狀腺

32、顯著腫大和結節(jié)性甲狀腺腫患者，妊娠第36個月時藥物治療失敗者，對抗甲狀腺藥物不耐受和拒絕RAI治療者等。甲狀腺有冷結節(jié)或胸骨后甲狀腺腫適應癥嚴重突眼，妊娠早、晚期及不能耐受手術者禁忌癥75手術治療術前應使用抗甲狀腺藥物和β受體阻滯劑使甲狀腺功能恢復正常。術前1周加用復方碘溶液，以防止術后甲狀腺危象的出現(xiàn)。術前準備7677手術治療甲狀旁腺和喉返神經(jīng)損傷：發(fā)生率約為12%永久性甲減：患者在術后116年平均發(fā)生率為28%；術后25年平均發(fā)生率

33、為50%；TPOAb陽性患者術后甲減的出現(xiàn)率較高手術并發(fā)癥78手術治療我國一組論文報告了20世紀60～80年代甲狀腺次全切除手術的并發(fā)癥手術總數(shù)7406例發(fā)生喉返神經(jīng)損傷、手足搐搦、甲亢危象等共326例占4.4%另有術后死亡5例徐亞娟等報告術后6個月～28年的隨訪結果：術后2年、5年、10年及10年以上的甲亢復發(fā)率分別為8.5%、10.9%、11.3%和14.3%甲減發(fā)生率分別為1.4%、2.5%、6.3%和8.9%79CooperNE

34、JM200580GD的治療最佳的治療方法是什么？沒有“最佳”的治療方法三種方法(ATDRAI手術)有著同樣的患者滿意度RAI和ATD的治療花費效果比相似治療方法的選擇應當根據(jù)患者的具體情況個體化應當基于現(xiàn)實，但是常常情感決定了選擇今后，治療花費在選擇治療方法時會起一定作用所有三種方法都是有效并相對安全的81介入栓塞治療甲亢甲狀腺上動脈注入造影劑加栓塞混合劑，加螺圈基本阻斷，栓塞面積達80%90%。甲狀腺癌脊椎轉移可栓塞治療術后有發(fā)熱、頸

35、前痛、聲嘶，23天可緩解。效果好，但費用高。不宜用于初發(fā)者，有出血傾向和血管硬化者82穿刺治療各種結節(jié)超聲單個囊性可穿刺抽液，后注入硬化劑和無水酒精83甲亢糖皮質激素使用的爭議邱明才：許多甲亢患者?？赏瑫r伴有其他風濕或自身免疫性疾病；Graves病甲狀腺功能亢進癥應歸屬于風濕免疫性疾病范疇理應用免疫抑制劑治療因糖皮質激素有效、安全和經(jīng)濟而被首選對大多數(shù)甲亢患者在應用“抗甲狀腺藥物之前短暫使用糖皮質激素2～4周”可能會有效地減少使用抗甲狀

36、腺藥物后出現(xiàn)的不良副作用如白細胞減少、肝損害和皮膚瘙癢等討論認為：糖皮質激素可用于以下情況:(1)甲亢危象和重癥甲亢(2)甲亢合并嚴重肝病、惡性突眼或低血糖癥(胰島素自身免疫性綜合征)(3)粒細胞缺乏(4)抗甲狀腺藥物導致的腎衰、血管炎等。84小結甲亢是一癥候群，以GD為多見GD與自身免疫有關三聯(lián)征為特征性（代謝亢進、甲狀腺腫、突眼）T3fT3T4fT4↑TSH↓TSAb()為診斷依據(jù)藥物治療分三期，賽治、他巴唑為好，維持1.52年妊娠