癲癇的藥物治療講述

1、癲癇的藥物治療,廣州協(xié)佳癲癇病醫(yī)院,抗癲癇藥,抗癲癇藥治療目的,完全控制發(fā)作無(wú)藥物不良反應(yīng)提高生活質(zhì)量,抗癲癇藥物治療的現(xiàn)狀,,應(yīng)用抗癲癇藥正規(guī)治療后使80%的病人得以完全控制發(fā)作，其余20%寄希望于新抗癲癇藥或考慮外科治療。,抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué),,腦,口服或肌注,吸收,血漿 游離部分 結(jié)合部分組 織,代謝產(chǎn)物有活性的 無(wú)活性的肝臟,排出,,,,,,,,,,,,,,,,,,,臨床上以血濃度代表藥代力學(xué)的結(jié)果,抗

2、癲癇藥口服后血濃度達(dá)到峰值時(shí)間 藥物 達(dá)峰時(shí)間苯巴比妥 1-3h(個(gè)體間變化較大)苯妥英 8-12h撲癇酮 3h乙琥胺 <4h

3、卡馬西平 4-8h丙戊酸 1-8h氯硝西泮 1-4h氯巴占 1-4h氨己稀酸 2h拉莫三嗪 1-3h

4、托吡酯 2h左乙拉西坦 0.6-1.3h非氨酯 1-4h加巴噴丁 2-4h奧卡西平 4-5h噻加賓 1

5、h,抗癲癇藥半衰期,5×半衰期 穩(wěn)態(tài)血濃度,,抗癲癇藥目標(biāo)(有效)血濃度,一、癲癇藥物治療的指征,癲癇的患病率為7~8‰左右，一般人群中3.5％一生中有一次驚厥發(fā)作。驚厥發(fā)作≠癲癇癲癇是反復(fù)固定形式發(fā)作的腦病。如可以確診為癲癇，應(yīng)早期治療。,首次癲癇發(fā)作的治療,積極治療病因盡一切可能去除誘因,復(fù)發(fā)的危險(xiǎn),英國(guó)前瞻性研究564例首次發(fā)作后復(fù)發(fā)率,復(fù)發(fā)的可能隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)而增加。觀察至182周，78％

6、復(fù)發(fā)；6個(gè)月無(wú)發(fā)作為44％，12個(gè)月無(wú)發(fā)作為32％；18個(gè)月無(wú)發(fā)作為17％。,病因不同復(fù)發(fā)的可能性不同,首次非熱性發(fā)作后50％～80％有第二次或更多次發(fā)作,開始用藥前應(yīng)向病人及其家屬說(shuō)明：,1. 抗癲癇藥物治療僅抑制發(fā)作而非治“本”。2. 開始用藥不可能使發(fā)作立即消失，需要有調(diào)整劑量或改換其他藥物的時(shí)間。3. 至少應(yīng)有5倍平均發(fā)作間隔的時(shí)間才能判定效果。4. 同時(shí)應(yīng)用其他藥物時(shí)即使是非抗癲癇藥也應(yīng)注意其相互影響。5.

7、應(yīng)強(qiáng)調(diào)與誘發(fā)發(fā)作有關(guān)的因素：應(yīng)避免飲酒，應(yīng)睡眠充足，不可過(guò)度激動(dòng)。6. 應(yīng)遵從醫(yī)囑按時(shí)服藥，如果希望變動(dòng)藥物劑量或品種應(yīng)與醫(yī)生討論。,二 選擇抗癲癇藥應(yīng)考慮的因素,頻度療效不良反應(yīng)（特異性/過(guò)敏，急性與劑量相關(guān)，慢性對(duì)組織器官、代謝、認(rèn)知不良反應(yīng)，致畸性）藥代動(dòng)力學(xué)特性藥物間相互作用易于應(yīng)用患者的情況價(jià)格,理想AED的性質(zhì),傳統(tǒng)一線抗癲癇藥,苯巴比妥 Phenobarbital PB （魯米那Luminal）撲咪

8、酮 Primidne PRM (去氧苯巴比妥Desoxyphenobarbital 麥蘇林)苯妥英 Phenytoin PHT (大侖丁Dilantin)酰胺咪嗪 Carbamazepine CBZ (痛可定Tegretal、痛痙寧、卡馬西平)乙琥胺 Ethosuximide (柴倫丁 Zarontin)苯二氮卓類 氯硝西泮 Clonazepam CZP丙戊酸 Valproic VPA 鈉

9、鹽（抗癲靈Depakine）、鎂鹽 . 丙頡草酰胺 Valpramide(癲健安),,抗癲癇藥的選擇,*按字母順序排列，JME：青少年肌陣攣癲癇，LGS：LENNOX-GASTAUT綜合征，WEST：嬰兒痙攣，ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素，AZM：乙酰唑胺，CBZ：卡馬西平，CLB：氯巴占，CZP：氯硝西泮，ESM：乙琥胺，F(xiàn)BM：非胺酯，GBP：加巴噴丁，LTG：拉莫三嗪，PB：苯巴比妥，PHT：苯妥英，PRM：撲米酮，TGB：噻加賓

10、，TPM：托比酯，VGB：氨己烯酸，VPA：丙戊酸。,三 單藥治療及合理的多藥治療,首先應(yīng)單藥治療不良反應(yīng)少無(wú)藥物間相互作用依從性好費(fèi)用少療效優(yōu)于不合理多藥治療,從小量開始逐漸增加至最大容許劑量或出現(xiàn)不良反應(yīng),減少不良反應(yīng)達(dá)到個(gè)體最佳劑量,成年人抗癲癇藥的起始劑量、增加方法及維持量,,*視合并的藥物而定 ＋與肝酶誘導(dǎo)劑合用200～700，單用200～600,合理的多藥治療,不同機(jī)理藥物藥物動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)（CBZ可以

11、提高氯巴占濃度，VPA可提高CBZ10,11-環(huán)氧化合物濃度）相互抵消不良反應(yīng)（VPA使體重增加，TPM使體重下降）藥效學(xué)的相互作用,四 單次發(fā)作的治療,人口中3.5%一生中有一次驚厥發(fā)作，癲癇的患病率為7~8‰單次發(fā)作后2年復(fù)發(fā)率為25%-52%，中位數(shù)為38%腦電圖異常者復(fù)發(fā)率為正常者的1.5-3倍,單次非誘發(fā)性發(fā)作后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn),,,注： –：無(wú)關(guān)，+/–：相關(guān)性尚待研究， +：相關(guān)性弱，+ +：相關(guān)性強(qiáng)或肯定。引自 Hau

12、se,單次發(fā)作后何種情況下應(yīng)用抗癲癇藥,肯定治療 有結(jié)構(gòu)病變 腦腫瘤：如腦膜瘤、膠質(zhì)瘤等 動(dòng)靜脈畸形 感染：如腦膿腫、單純皰疹腦炎 無(wú)結(jié)構(gòu)性病變 兄弟（而非父母）有癲癇史 腦電圖有明確癲癇樣發(fā)放 過(guò)去曾有原因的發(fā)作（如發(fā)作于其他疾病中或兒童熱性驚厥） 首次即為癲癇持續(xù)狀態(tài)可考慮治療 無(wú)以上危險(xiǎn)因素，為無(wú)

13、誘因的發(fā)作 年齡15-60歲 從事危險(xiǎn)工作（如高空作業(yè)、重型機(jī)械、水上作業(yè)等） 無(wú)干擾藥物代謝的疾病,考慮不治療（雖然可以短期治療） 年齡60歲 腦電圖正常 誘發(fā)性發(fā)作 睡眠中或覺(jué)醒前發(fā)作 妊娠 有血液、肝、腎疾病 酒精戒斷 藥物成癮 急性疾病中發(fā)作（如高熱、脫水、低血糖） 沖擊后發(fā)作（頭部受打擊后即刻單次發(fā)作） 兒童良性癲癇

14、,綜合自Leppik及Beghi,單次發(fā)作后何種情況下應(yīng)用抗癲癇藥,考慮不治療（雖然可以短期治療） 年齡60歲 腦電圖正常 誘發(fā)性發(fā)作 睡眠中或覺(jué)醒前發(fā)作 妊娠 有血液、肝、腎疾病 酒精戒斷 藥物成癮 急性疾病中發(fā)作（如高熱、脫水、低血糖） 沖擊后發(fā)作（頭部受打擊后即刻單次發(fā)作） 兒童良性癲癇,五 抗癲癇藥治療的維持、換用及終止,5 ×平均

15、發(fā)作間隔 判斷是否有效如發(fā)作控制至少維持原劑量3-5年換其他抗癲癇藥 先加新藥，原藥不動(dòng) 兩者合用一段時(shí)間 逐漸停用原用藥,,迅速換藥,準(zhǔn)備手術(shù)病人術(shù)前定位出現(xiàn)急性不良反應(yīng)或中毒發(fā)作明顯增多，迅速換藥使發(fā)作得到控制,停藥,發(fā)作控制3-5年停藥后復(fù)發(fā)率20%-40%影響復(fù)發(fā)的因素 起病年齡：嬰幼兒復(fù)發(fā)率高，兒童期低，青少年起病復(fù)發(fā)率為兒童的1.8倍 腦電圖：異常者易復(fù)發(fā)

16、 有癲癇持續(xù)狀態(tài) 發(fā)作頻繁 復(fù)發(fā)率高 活動(dòng)癲癇時(shí)間長(zhǎng) 多藥治療,,,六 抗癲癇藥物治療中的監(jiān)測(cè),肝功能 全血象腦電圖 每6-12月一次,,,,至少每三個(gè)月一次,,,,抗癲癇藥血濃度監(jiān)測(cè),并非所有的病人均應(yīng)定期監(jiān)測(cè)藥物血濃度。下列情況為監(jiān)測(cè)血濃度的指征：在治療開始后估計(jì)應(yīng)到達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度時(shí)測(cè)血濃度作為基礎(chǔ)確定依從性確定

17、劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，應(yīng)測(cè)峰濃度加用或停用多藥治療中可能有相互作用的藥物時(shí)未控制或發(fā)作增多的病人病人有可能存在使藥物血濃度改變的情況時(shí)，如低蛋白血癥、妊娠、尿毒癥、肝功能衰竭、胃腸道疾病等,藥物血濃度高于有效濃度的上限，最常見的原因?yàn)榉庍^(guò)量。,低于下限時(shí)可能有以下原因：劑量不適當(dāng)，偏小依從性差峰谷濃度差別大遺傳性高代謝率，苯妥英，卡馬西平，丙戊酸，苯巴比妥及乙琥胺均有報(bào)告同時(shí)服肝酶誘導(dǎo)劑，包括酒精吸收不良，如合并胃腸疾

18、病，服用抗酸劑,廣州協(xié)佳癲癇病醫(yī)院 http://www.hzdiyan.com/,理論上游離濃度與療效相關(guān)，但測(cè)定游離濃度需用特殊方法如微過(guò)濾法（ultrafiltration）及平衡透析法（equilibrium dialysis）。難以廣泛用于臨床。下列情況測(cè)藥物游離濃度最理想：,低蛋白血癥老年人妊娠期尿毒癥多藥合用而在蛋白結(jié)合位點(diǎn)上有競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合時(shí),七 兒童癲癇的治療,新生兒 蛋白結(jié)合率低，未結(jié)合部分升高兒童 清

19、除率高不良反應(yīng)高于成人,八 老年人癲癇的治療,肝臟代謝率下降腎臟清除率低,半衰期延長(zhǎng),,,,九 妊娠期癲癇的治療,25%的癲癇病人是生育年齡的婦女0.3%-0.4%的兒童生自癲癇的母親妊婦而有癲癇者13%發(fā)作始于妊娠期8%~46% 發(fā)作增加 4%~24% 發(fā)作減少,妊娠時(shí)抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué),妊期AEDs血濃度下降胃張力低及運(yùn)動(dòng)減少，排空延遲，還有惡心，嘔吐。AEDs吸收下降，尤其在妊期前三個(gè)月，生物利用度下降

20、妊期血漿容積增加50%，心搏出量增加30%，血管內(nèi)及細(xì)胞外液體增加，AEDs血濃度下降 妊期白蛋白濃度下降，AEDs蛋白結(jié)合率下降妊期游離酸濃度增高，AEDs在蛋白結(jié)合部位游離妊期血漿清除率及腎清除率增高妊期肝臟活性增加,妊娠期如必需用抗癲癇藥應(yīng)遵循以下原則,根據(jù)發(fā)作類型或綜合征正確選用合適的一種抗癇藥應(yīng)用小劑量，較低濃度的單藥治療。目的是控制強(qiáng)直陣攣發(fā)作。其他類型發(fā)作不必強(qiáng)求控制發(fā)作避免多藥治療，尤其是丙戊酸與苯巴比

21、妥或卡馬西平合用如家族史有神經(jīng)管畸形者，應(yīng)避免應(yīng)用丙戊酸，并定期監(jiān)測(cè)藥物濃度如必需用丙戊酸，應(yīng)該用緩釋片，避免峰濃度過(guò)高同時(shí)服用葉酸（0.5-0.8mg/日）及多種維生素,總之，妊娠期對(duì)發(fā)作有影響，多為發(fā)作次數(shù)增多。因此有人主張妊娠期藥物劑量增加1/3。但是，妊娠期服用抗癲癇藥可以影響胎兒發(fā)育，增加圍產(chǎn)期合并癥。造成治療上的兩難境地。所以在服抗癲癇藥期間應(yīng)采取避孕措施，待發(fā)作完全控制，并停用抗癲癇藥后，再考慮懷孕。,抗癲癇藥與哺乳