腫瘤細胞血管內(nèi)皮細胞

1、腫瘤的分子靶向治療,Molecular targeted therapy馬鞍山市人民醫(yī)院腫瘤科 張豐林,腫瘤治療發(fā)展趨勢分子靶向治療的概念及分類應(yīng)用分子靶向藥物應(yīng)注意的問題常見靶向藥物介紹問題與展望,一、腫瘤治療發(fā)展趨勢,多學(xué)科綜合治療生物治療成為必要的手段之一靶向治療成為生物治療的新熱點,腫瘤生物學(xué)特征,遺傳表型的改變,惡性增殖,無控生長,微環(huán)境改變,侵襲與轉(zhuǎn)移,分子靶向治療,二、分子靶向治療（21世紀腫瘤治

2、療的策略）,“尋找與破壞”（Seek & Destroy）,“靶向與控制”（Target & Control）,Pro. Eschenbach （NCI）,,A “smart” bomb & A “cluster” bomb,Dr. Nevin Murray,分子靶向治療概念（Molecular Targeted Therapy）,定義: 腫瘤分子靶向治療是針對可能導(dǎo)致細胞癌變的環(huán)節(jié)，如細胞信號傳導(dǎo)通路

3、、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式?？煞譃椋浩鞴侔邢?、細胞靶向、分子靶向。,分子靶向治療（Molecular Targeted Therapy）,是指針對參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細胞信號傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的治療手段。其作用靶點可以是細胞表面的生長因子受體或細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)中重要的酶或蛋白質(zhì)。廣義的分子靶向

4、則包括參與腫瘤細胞分化、周期、凋亡、遷移、浸潤、淋巴轉(zhuǎn)移等過程的、從DNA到蛋白/酶水平的任何亞細胞分子。,腫瘤靶向治療的典型靶點,抑制或改變控制腫瘤細胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強抑癌基因的功能阻斷過表達的原癌基因直接作用于腫瘤細胞抗原或者激活針對腫瘤抗原的機體免疫抑制腫瘤新生血管的生成,,,K,K,,酪氨酸激酶受體抑制劑 (EGFR, c-erbB-2),信號傳導(dǎo)抑制劑新治療策略,,,,,細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的抑制劑(PKA,

5、 Ras, MAPK, PKC, COX-2),抗凋亡信號的阻滯(bcl-2, akt),,,,,,單克隆抗體小分子抑制劑,血管生成抑制劑(VEGFR),優(yōu)勢:,增強化療及放療的細胞毒作用.低毒.更好的選擇性.適合長期治療.口服給藥 (某些藥物).,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,免疫效應(yīng)細胞與補體,偶聯(lián)核素或放射源,偶聯(lián)毒素或細胞毒藥物,影響信號通路：誘導(dǎo)凋亡,單抗類藥物抑瘤示意圖,人類表

6、皮生長因子受體家族,人類表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER/erbB） HER活化的主要生物學(xué)效應(yīng)是刺激細胞增殖和分化，當(dāng)細胞惡變時HER或其配體過表達，從而通過自分泌（Autocrine）或旁分泌（Paracrine）方式刺激細胞形成失控性增殖，并且啟動多種蛋白水解酶和促血管生成因子（如VEGF）的表達，從而加速癌細胞轉(zhuǎn)移。一般來說，HER過表達的腫瘤患者通常預(yù)后較差

7、。,HER家族共有4個成員，包括HER1（EGFR/erbB1），HER2（neu/erbB2）,HER3（erbB3）和HER（erbB4）, 具有高度同源性及相似的結(jié)構(gòu):能與特異性的配體結(jié)合的細胞外部分、跨膜部分、能將信號傳導(dǎo)至下游的細胞內(nèi)酪氨酸激酶部分,但在能結(jié)合的配體及酪氨酸激酶活性上有所差異,HER1/EGFR的配體包括表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-α（transform

8、ing growth factor-α,TGF-α）、二性調(diào)節(jié)素（Amphiregulin）、β-細胞素（Betacelluin）、表皮調(diào)節(jié)素（Epiregulin）、結(jié)合肝素的EGF樣生長因子（Heparin-binding EGF-like growth factor）等;HER3/erbB3，HER4/erbB4的配體包括神經(jīng)調(diào)節(jié)素（Neuregulin）、Heregulin、Betacelluin等；HER2/neu則尚沒有已知

9、的配體。HER家族成員通過與特定的配體的結(jié)合時可形成同源或異源二聚體，在ATP存在的條件下通過細胞內(nèi)片段的酪氨酸殘基的磷酸化，核向傳導(dǎo)增殖信號，不同的配體與不同的受體結(jié)合，其信號傳導(dǎo)通路會有明顯差異，借此形成HER受體生物學(xué)功能的多樣化。,ErbB受體家族和配體,Heregulins,EGFTGF-?AmphiregulinBetacellulinHB-EGF,NRG2NRG3HeregulinsBetacellulin,

10、ErbB-1 (EGFR),ErbB-2 (HER2/neu),ErbB-3 (HER3),ErbB-4 (HER4),Fernandes et al, 1999. Moghal et al, 1999.,Extracellular Ligand-binding Domain,Tyrosine Kinase Domain,,No specific ligands knownHer-2 like ligands,,,靶向治療的主要方式,

11、內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗,,理想的靶向治療候選藥,能特異性靶向腫瘤組織，最好能主動尋求找到原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶；不影響正常組織及正常細胞；既進入腫瘤組織內(nèi)部；無免疫障礙；,分子靶向藥物的特點,具有非細胞毒性和靶向性；具有調(diào)節(jié)作用和細胞穩(wěn)定性作用；臨床研究中不一定非達到劑量限制性毒性（DLT）和最大耐受劑量（MTD）；毒性的作用范圍和臨床表現(xiàn)與細胞毒性（cytotoxic）藥物

12、有很大的區(qū)別；與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好的效果等等。,分子靶向治療的靶點,細胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞周期血管生成,腫瘤內(nèi)科治療的靶點,傳統(tǒng)靶點DNA本身—— 烷化劑DNA合成的前體——抗代謝物細胞分類—— 多數(shù)植物油 微管蛋白——紫杉類內(nèi)分泌——激素類ER／PR受體——三苯氧胺、依昔美坦芳香化酶——來曲唑、瑞寧得,新靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)——格列衛(wèi)、吉非替尼、厄羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼新

13、生血管VEGF小分子化合——索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼、恩度單克隆抗體—— 貝伐單抗調(diào)控基因—— 曲妥珠單抗EGF受體小分子化合物—— 吉非替尼、厄羅替尼單克隆抗體—— 西妥昔單抗、尼莫珠單抗表面受體—— 利妥昔單抗疫苗——HBV、HPV疫苗，EGF／VEGF疫苗,已經(jīng)進入我國臨床的EGFR抑制劑,酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)Gefitinib(Iressa，吉非替尼，易瑞沙)Erlotinib(Tarceva，厄

14、羅替尼，特羅凱)Sorafinib(索拉非尼，多吉美)Sutentinib(Sutent，索坦)Zactima(Vandetanib，凡德他尼)單克隆抗體(MAbs)Cetuximab(C一225，西妥昔單抗)Nimotuzumab(h—R3，尼莫珠單抗，泰新生),已經(jīng)進入我國臨床的VEGF抑制劑,TKIsSorafinib(索拉非尼，多吉美)Sutentinib(Sutent，舒尼替尼)Zactima (Vandet

15、anib，凡德他尼)單克隆抗體Bevacizumab(Avastin，貝發(fā)單抗)血管內(nèi)皮抑素恩度(Endostar)中藥成分參一膠囊(Rg3),三、分子靶向藥物的分類,按藥物分子大小分類：1、大分子單克隆抗體作用機理：藥物作用于細胞膜外，與生長因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號傳導(dǎo)。Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin AlemtuzumzbMabthera

16、 Herceptin Mylotary Campath 美羅華 赫賽汀 麥羅塔 坎帕斯2、小分子化合物作用機理：藥物作用于細胞膜內(nèi)，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷信號傳導(dǎo)。 Imatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Avastin Erbitux 格列衛(wèi)

17、 易瑞沙 阿瓦斯汀 比特斯,分子靶向藥物的分類,按藥物作用靶點和性質(zhì)分類：1、小分子表皮生成因子受體酪氨酸激酶抑制劑： Iressa Tarceva2、抗EGFR的單抗：Erbitux3、抗HER-2單抗：Herceptin4、Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制劑:Glivec5、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑：Avastin6、抗CD20激酶抑制劑：Mebthera7、IGFR-1

18、激酶抑制劑：NVP-AEW5418、mTOR激酶抑制劑：CCI-7799、泛素-蛋白酶體抑制劑：Bortezomib10、其他,三、臨床應(yīng)用分子靶向藥物應(yīng)注 意的問題,單獨應(yīng)用或是聯(lián)合應(yīng)用特定人群的選擇療效評價,單獨應(yīng)用或是聯(lián)合應(yīng)用,在目前臨床上小分子化合物類分子靶向藥物傾向于單獨應(yīng)用，即吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼單獨應(yīng)用于NSCLC，但埃羅替尼也可聯(lián)合吉西他濱應(yīng)用于胰腺癌；伊馬替尼(Imatin

19、ib)、尼羅替尼單獨應(yīng)用于慢性粒細胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤；單克隆抗體類分子靶向藥物可與傳統(tǒng)細胞毒化療的聯(lián)合應(yīng)用。,特定人群的選擇,靶點的確定：從蛋白表達、基因突變、基因拷貝數(shù)這3個水平了解分子靶點，：① 采用Western—blot法、ELISA法、IHC法測定蛋白表達水平；② 采用Northern-blot法、RT-PCR法分析基因突變；③采用Southern-blot法、PCR法、FISH法測定基因擴增數(shù)。分子標準和臨床標準：乳腺癌

20、中HER一2狀態(tài)即IHC檢測(+++)或FISH檢測(+)已經(jīng)明確成為使用曲妥珠單抗治療的分子標準。胃腸間質(zhì)瘤中IHC檢測CD117陽性成為伊馬替尼治療的分子標準 。另有研究顯示，在NSCLC中表皮生長因子受體基因突變和基因擴增、KRAS基因未突變即野生型基因可作為吉非替尼和埃羅替尼治療的分子標準。也有學(xué)者認為KRAS野生型基因可作為晚期結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗有效性的分子標準，而在其他分子靶向藥物中，是否存在明確的分子標準還沒有明確規(guī)

21、定，有待臨床試驗進一步證實探索。,3 療效評價,生活質(zhì)量：大部分分子靶向藥物的單藥有效率(使用既往的評價標準如WHO評價標準或RECIST評價標準)基本都在10％左右。分子靶向藥物單藥應(yīng)用于二線、三線治療中仍可顯示無疾病生存期、總生存期的優(yōu)勢，更重要的是QOL優(yōu)于細胞毒藥物。穩(wěn)定率：穩(wěn)定率(CR+PR+SD)。功能學(xué)評價：腫瘤細胞葡萄糖代謝率的降低早于腫瘤體積的縮小，PET．CT最常用測定方法為標準攝取值(SUV)法，許多研究證實，

22、SUV值的變化與治療臨床反應(yīng)顯著相關(guān)，即治療后SUV值下降表示I隘床有效 。功能磁共振成像是近年來發(fā)展較為迅速的技術(shù)，通過磁共振波譜分析、彌散加權(quán)成像和灌注加權(quán)成像3種功能成像，分別從腫瘤細胞的代謝、水分子彌散運動及微血管分布血流灌注這3個分子水平對腫瘤細胞的狀態(tài)進行評價。故臨床上只要瘤體不再增大，瘤體的 PET-CT的SUV值降低，彌散系數(shù)升高，微血管密度下降，血管灌注減少，QOL較好且能較長時間生存者，均可以算是有效病例。,生物化療

23、使靶向治療藥物“無效不更方”;靶向藥物單藥治療過程出現(xiàn)腫瘤進展，改為生物化療模式后仍可繼續(xù)使用原來的靶向治療藥物。生物化療中靶向治療逆轉(zhuǎn)化療耐藥;抗凋亡蛋白在腫瘤細胞的過度表達會使腫瘤細 胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥 如：吉非替尼可以逆轉(zhuǎn)非小細胞肺癌對化療的耐藥。,靶向治療的療效預(yù)測,個體化治療的基礎(chǔ)之一就是篩選出對某種治療 敏感的人群，因此，生物化療敏感性預(yù)測的研究將是腫瘤治療領(lǐng)域一個永恒的主題。K-ras----西

24、妥昔單抗,Her-2----曲妥珠單抗，CD117---依馬替尼，EGFR突變----吉非替尼、厄羅替尼等。,生物化療的療效評價,功能影像學(xué)在腫瘤療效評價腫瘤的體積在傳統(tǒng)的CT或MRI評價上有增大的表現(xiàn)，并不能說明靶向治療和免疫治療的無效，因為這時腫瘤的中心可能已經(jīng)發(fā)生壞死，而腫瘤體積的縮小可能要經(jīng)過一定的時間后才會表現(xiàn)出來。在生物化療的治療領(lǐng)域，似乎單純腫瘤體積或直徑的縮小與患者的生存期也并不相關(guān) 。所以，功能影像學(xué)如PET／CT用

25、于腫瘤療效的評價逐漸進入臨床研究。,免疫治療與化療,免疫治療與化療結(jié)合的主要原因是化療能夠減少腫瘤的負荷而免疫治療能夠解除機體對腫瘤的免疫耐受，提高機體對腫瘤的免疫反應(yīng)。免疫治療可以逆轉(zhuǎn)腫瘤對化療藥物的耐藥，提高腫瘤對化療的敏感性。,四、常用的分子靶向藥物,小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑抗EGFR的單抗抗HER-2的單抗Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制劑血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑抗CD20的單抗泛素-蛋白酶體抑制劑,通用

26、名與商品名,利妥昔單抗，Rituximab，Rituxan，Mebthera，美羅華曲妥珠單抗，Trastuzumab，Herceptin，赫塞汀 甲磺酸伊馬替尼，Imatinib mesylate，Glivec，格列衛(wèi)吉非替尼，Gefitinib，Iressa，ZD1839，易瑞沙Bortezomib，Velcade西妥昔單抗，Cetuximab，Erbitux，IMC-C225 Bevacizumab， Avastin

27、Erlotinib，Tarceva,廠商、上市時間及地點,美羅華 Genentech, Nov 26,1997，美國 赫塞汀 Genentech, Sep 25,1998，美國 格列衛(wèi) Novartis， May 10,2001，美國 易瑞沙 AstraZeneca，Jul 16,2002，日本，May 5, 2003，美國 Velcade Millennium Pharmaceuticals M

28、ay 13, 2003，美國 IMC-C225 ImClone Systems，F(xiàn)eb 12,2004，美國 Avastin Genentech，F(xiàn)eb 26,2004，美國 Tarceva OSI Pharmaceuticals,Nov 19,2004，美國,結(jié) 構(gòu),美羅華 IgGl，152kD 赫塞汀 IgG1，145kD 格列衛(wèi) 化合物，苯氨嘧啶的衍生物 易瑞沙 化合物，C22H

29、24ClFN4O3 Velcade 化合物，modified dipeptidyl boronic acid. IMC-C225 IgG1，152Kd Avastin IgG1，149Kd Tarceva 化合物，C22H23N3O4 美羅華 CD20抗原，膜外，需要,靶點及靶點檢測,赫塞汀 EGFR, HER-2/ c-erbB-2，需要 格列衛(wèi) Ph+ ，Kit蛋白（CD117），需要

30、易瑞沙 EGFR-TK，膜內(nèi)，需要 Velcade proteasome，不需要 IMC-C225 EGFR, HER1/c-ErbB-1，需要Avastin VEGF，不需要 Tarceva HER1/EGFR ，需要,主要作用機制,美羅華 激活補體介導(dǎo)的溶解及參與ADCC 赫塞汀 抑制EGFR-TK，阻斷信號傳導(dǎo)，加速HER-2受體降解 格列衛(wèi) 抑制酪氨酸激酶，阻斷信號傳導(dǎo)易瑞沙

31、 抑制EGFR-TK，阻斷信號傳導(dǎo)Velcade 抑制蛋白體酶IMC-C225 抑制EGFR，阻斷信號傳導(dǎo)Avastin 抑制VEGF，阻斷信號傳導(dǎo)Tarceva 抑制EGFR-TK，阻斷信號傳導(dǎo),適 應(yīng) 證,美羅華 難治或復(fù)發(fā)的濾泡型B細胞NHL 彌漫性大B細胞型NHL 赫塞汀 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 格列衛(wèi) 慢性髓細胞白血病，惡性胃腸道間質(zhì)瘤 易瑞沙 鉑類、泰素帝

32、等化療失敗的NSCLC Velcade 復(fù)發(fā)或難治的多發(fā)性骨髓瘤 IMC-C225 轉(zhuǎn)移性大腸癌 Avastin 轉(zhuǎn)移性大腸癌一線治療 Tarceva 局部晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC,用 法,美羅華 375mg/m2，每周1次靜滴，4次 赫塞汀 初次靜滴4mg/kg，>90分鐘，先于化療用。隨后每周2mg/kg，30分鐘，與化療同時。直到治療失敗。 格列衛(wèi) 400 mg/d，口服，直至疾病進展

33、 易瑞沙 250mg/d，口服，直至疾病進展 Velcade 1.3 mg/m2，靜注，2次/周，連續(xù)2周，每3周一療程，直至疾病進展 IMC-C225 初次靜滴400 mg/m2 ，120min，隨后每周250 mg/m2，60min，直到治療失敗。 Avastin 5 mg/kg, 每2 周1次，靜滴，直至疾病進展 Tarceva 150mg/d，口服，直至疾病進展,與化療合用

34、,美羅華 CHOP方案等 赫塞汀 泰素帝，葸環(huán)類藥物 格列衛(wèi) ±化療，ＧＩＳＴ不需要易瑞沙 不需要Velcade 不需要IMC-C225 ±化療，如irinotecan/FU Avastin 單藥效果不佳，與化療合用 Tarceva 不需要,主要副作用,美羅華 過敏反應(yīng) 赫塞汀 心臟毒性 格列衛(wèi) 皮疹，腹瀉 易瑞沙 間質(zhì)性肺病，皮疹，腹

35、瀉 Velcade 疲勞，惡心，腹瀉 IMC-C225 過敏反應(yīng)，呼吸困難，低血壓 Avastin 胃腸穿孔，出血，心衰 Tarceva 皮疹，腹瀉,小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑,作用機理：競爭性結(jié)合于細胞表面的EGFR-TK催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點上，截斷EGFR生成信號傳導(dǎo)至細胞內(nèi)，從而遏制細胞的異常增生和轉(zhuǎn)移。臨床療效：Iressa:適用于鉑類、泰素帝等化療失敗的NSCLC.客觀緩解率

36、 12-18%維持有效時間 3.2個月中位生存時間 6.5-7.6個月Tarceva:單藥治療局部晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC中位生存期 6.7個月副作用:Iressa---皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺病,表皮生長因子受體（EGFR),ErbB家族成員之一EGFR由細胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成，通過細胞外區(qū)結(jié)合配體（如EGF、TGF-a和HBEGF)而被激活。配體與EGFR結(jié)合導(dǎo)致細胞內(nèi)區(qū)的自動磷酸化，以及細胞內(nèi)酪氨酸激酶活性的

37、激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴隨下游信號傳導(dǎo)蛋白分子（包括Scr2、GRB2、SH3和SOS）的激活。由上述受體-配體復(fù)合物介導(dǎo)的下游信號導(dǎo)致不同信號通路的激活。,抗EGFR的單抗（Erbitux）,作用機制：特異性與表皮生長因子受體（EGFR、HER1、c-ErbB-1）結(jié)合，競爭性抑制表皮生長因子與該受體的結(jié)合，阻止相應(yīng)酪氨酸激酶磷酸化后的信號傳導(dǎo)過程，從而抑制細胞生長，誘導(dǎo)凋亡。抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的激活。臨床療效：

38、適用于轉(zhuǎn)移性大腸癌。1、與伊立替康合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌，腫瘤緩解率22.9%，腫瘤進展延遲4.1個月。2、伊立替康已治療失敗，可單獨使用，腫瘤反應(yīng)率 10.8%,腫瘤進展延遲1.5個月。副作用：過敏反應(yīng)、呼吸困難、低血壓。,抗HER-2單抗（Herceptin）,作用機制：與HER-2受體結(jié)合，抑制細胞生長信號傳導(dǎo)通路；加速HER-2受體降解，使HER-2受體表達下調(diào)；在PBMC存在時，對腫瘤細胞株可介導(dǎo)抗體依

39、賴的細胞毒作用，殺傷靶細胞；抑制血管內(nèi)皮生長因子的生長，阻斷腫瘤內(nèi)血管組織的生長。臨床療效：適用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。單藥治療化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，腫瘤緩解率15%，中位緩解期9.1個月，中位存活期13個月，中位疾病進展時間3.1個月，中位治療失敗時間2.4個月。副作用：心臟毒性。,Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制劑（Glivec),作用機制：特異性抑制V-ab1的表達及bcr-ab1細胞的增殖；是PDGF-R和SCF受體c-Kit的強抑

40、制劑，能抑制PDGF和SCF介導(dǎo)的生化反應(yīng)。臨床療效：適用于慢性髓細胞白血病，急性淋巴細胞白血病，惡性胃腸間質(zhì)瘤。副作用：皮疹、腹瀉。,血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑（Avastin),作用機制：與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合，阻斷新生血管生成。臨床療效：適用于轉(zhuǎn)移性大腸癌一線治療。與化療藥物合用，增強化療效果。中位生存20.3個月（與單純化療組比較提高4.7個月），中位無進展生存期10.6個月（與單純化療組比較提高4.2個月，總反應(yīng)率4

41、5%（與單純化療組比較提高10%）。副作用：胃腸穿孔、出血、心衰。,抗CD20的單抗(Mebthera),作用機制：激活補體介導(dǎo)的溶解及參與抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用，有效殺滅CD20陽性的B淋巴細胞；增加化療藥物，如CDDP、VP-16的細胞毒作用并誘導(dǎo)凋亡。臨床療效：適用于難治/復(fù)發(fā)的濾泡型B細胞NHL,彌漫大B細胞型NHL.副作用：過敏反應(yīng)。,泛素-蛋白體酶抑制劑（Bortezomib）,作用機制：對癌細胞有細胞毒性，

42、延遲腫瘤生長的作用。臨床療效：適用于難治/復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。副作用：疲勞、惡心、腹瀉。,分子靶向藥物與非小細胞肺癌,EGFR家族抑制劑 EGFR酪氨酸激酶抑制劑 吉非替尼（Gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa）厄洛替尼（Erlotinib,OSI-774,商品名 Tarceva）EGFR家族單克隆抗體 Cetuximab（IMC-C225,Erbitux) Transtuzumab（商品名Her

43、ceptin,赫賽?。?分子靶向藥物與非小細胞肺癌,抗血管生成藥物 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）抑制劑 Marismatat(BB-2516,TA-2516) Prinomastat（AG-3340)VEGF抑制劑 Bevacizumab(商品名Avasin) ZD-6474內(nèi)皮抑制素(Endostatin)其他抗血管生成藥物 沙利度胺（Thalidomide,反應(yīng)停）,分子靶向藥物與非小細胞肺癌,選擇性環(huán)

44、氧化酶-2（COX-2)抑制劑 塞來昔布（Celecoxib,商品名：西樂葆）法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTIs)Tipifarnib(R-155777,商品名： Zarnestra)反義寡核苷酸TSIS-3521,1、EGFR家族抑制劑,表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1),HER2/neu(ErbB2），ErbB3,ErbB4。EGFR被

45、激活后可導(dǎo)致細胞增殖和血管生成，并通過信號傳導(dǎo)使細胞生長失控。在NHCLC中，有40%~80%的患者表現(xiàn)為EGFR高表達，同時還有EGFR家族其他成員和不同配體的程度不一的表達。,EGFR在人類癌癥中所扮演的角色,EGFR調(diào)節(jié)腫瘤細胞的細胞周期進程、修復(fù)和存活，并與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。特定的配體（如表皮生長因子/EGF、a轉(zhuǎn)化生長因子/TGF-a)與EGFR結(jié)合后可激活受體并觸發(fā)信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)從而影響細胞增殖。許多人類癌癥的癌細胞表

46、面表達EGFR.阻斷EGFR可能抑制EGFR表達陽性腫瘤的生長或進展。正常細胞表面也存在EGFR的表達。,人類腫瘤的EGFR表達情況,腫瘤高EGFR表達 :非小細胞肺癌 40 - 80%前列腺癌 40 - 70%乳腺癌 14 - 90%結(jié)直腸癌 45 - 80%胃癌 30 - 60%胰腺癌 30 -

47、 50%卵巢癌 35 - 60%頭頸癌 70 - 90%神經(jīng)膠質(zhì)瘤 40-63%膀胱癌 31-48%,高表達通常與以下有關(guān): 浸潤 轉(zhuǎn)移 疾病晚期 預(yù)后差 對化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒,EGFR總結(jié),EGFR在腫瘤細胞的生長、修復(fù)、和存活、血管生成、浸潤和轉(zhuǎn)移中扮演了重要角色。EGFR在人類腫瘤中有很高的表達率，并與預(yù)后不良、

48、生存降低和/或轉(zhuǎn)移增加有關(guān)。EGFR阻斷劑的作用原理是： 阻斷磷酸化和信號傳導(dǎo) 導(dǎo)致多種抗腫瘤機制 增強放化療的抗腫瘤效應(yīng),EGFR 突變發(fā)現(xiàn)的意義,突變似乎是一種活化性突變，使TK對IRESSA更為敏感突變的頻率與Iressa相對敏感的人群相一致: 女性>男性腺癌>其他非吸煙者>吸煙者日本人>白種人突變同客觀緩解而不是同穩(wěn)定或癥狀改善相關(guān)幫助選擇病人進行早期肺癌的Iressa

49、應(yīng)用研究突變狀態(tài)對其他腫瘤的影響完全不清楚,吉非替尼（Gefitinib,ZD-1839,Iressa）,口服的選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TK）2002年6月率先在日本上市2003年5月獲美國FDA批準上市2005年2月26日正式在我國上市目前用于鉑類和紫杉醇化療失敗的晚期NSCLC吉非替尼劑量為225~700mg/d均可 抑制EGFR-TK,Erlotinib(OSI-774,Tarceva),口服的選

50、擇性EGFR-TK小分子抑制劑NCIC BR.21臨床試驗一項隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究顯示Erlotinib單藥二線或三線治療晚期NSCLC,中位生存期（6.7個月）比安慰劑組（4.7個月）明顯延長，并能顯著改善癥狀，治療組的客觀應(yīng)答率為9%，而安慰劑組只有1%?；谶@個試驗結(jié)果，美國FDA于2004年11月批準Erlotinib用于化療失敗的晚期NSCLC患者。,Erlotinib (OSI-774,Tarceva)

51、,單藥使用Erlotinib 150mg/d治療鉑類化療失敗的EGFR表達陽性的57例NSCLC患者，客觀有效率12.3%，中位生存期8.4個月，1年生存率40%。兩項Erlotinib與化療藥聯(lián)合的Ⅲ期臨床試驗，分別是與卡鉑+紫杉醇合用（TALENT)和與順鉑+健擇合用（TRIBUTE),結(jié)果均顯示， Erlotinib與化療合用并沒有延長生存期。主要毒副反應(yīng)是皮疹和腹瀉，推薦劑量是150mg/d。,2、EGFR家族單克隆抗體,C

52、etuximab(IMC-C225,Erbitux),EGFR的IgG1單克隆抗體直接對細胞外EGFR配體，抑制腫瘤生長耐受性好，最常見的毒副反應(yīng)是皮膚毒性、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和嘔吐建議d1的負荷量是400mg/m2,之后的每周維持量是250mg/m2.,Transtumab(Herceptin,赫賽?。?人源化的抗HER2/neu單克隆抗體與腫瘤細胞的HER2/neu高度特異性結(jié)合，阻斷細胞內(nèi)生長信號的傳導(dǎo)

53、，抑制腫瘤細胞生長，并誘導(dǎo)體內(nèi)NT細胞核巨噬細胞攻擊腫瘤細胞。,Transtumab(Herceptin,赫賽?。?兩項大型隨機Ⅱ期臨床試驗，比較用與不用Herceptin聯(lián)合化療治療Ⅲb/Ⅳ期HER2/neu陽性的NSCLC患者差異結(jié)果兩個試驗結(jié)論相似，Herceptin不加重化療的毒副反應(yīng)，但也沒有提高化療的療效，但試驗中， HER2/neu3+的患者對Herceptin反應(yīng)較好。提示Herceptin可能對NSCLC中這一少

54、見的類型效果更好， Herceptin對晚期NSCLC患者的作用還需要進一步Ⅲ期試驗證實。,抗血管生成藥物,血管生成對大多數(shù)實體瘤的生長擴張時至關(guān)重要的，一些特殊的細胞產(chǎn)物和因子可以促進血管的生成，抑制血管生成時控制腫瘤生長的一種重要的靶向治療方法?？寡苌伤幬锸怯筛鞣N不同作用機制組成的一大類藥物，可以破壞或抑制腫瘤的新生血管生成阻止腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。,腫瘤血管生成理論,1971年，Dr.Folkman等提出可通過阻斷腫瘤血管的生成

55、來抑制腫瘤的生長，防止腫瘤的轉(zhuǎn)移?；谀[瘤血管生成機理，抑制腫瘤血管生成的策略包括：（1）利用小分子藥物和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細胞增殖遷移，抑制細胞外基質(zhì)形成，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞凋亡。（2）利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞。利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進抑制表達。,腫瘤新生血管形成,4. 血管新生,1. 促血管生成因子,3. 內(nèi)皮細胞增生遷移,2. 對細胞外基質(zhì)產(chǎn)生蛋白降解作用,毛

56、細血管出芽,,,,,新生血管生成參與腫瘤形成、生長、轉(zhuǎn)移的全程,Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25,新生血管生成在腫瘤發(fā)展過程的不同階段所扮演的角色,,,,,,,,,,,惡變前期,惡性腫瘤,腫瘤生長,血管侵襲,微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài),明顯的轉(zhuǎn)移,(腫瘤無血管),(血管新生開始),(腫瘤形成血管),(腫瘤細胞進入血管內(nèi)),(遠道種植),(再次形成新生血管),,,

57、,,,腫瘤新生血管特點,腫瘤血管由異常的血管成份構(gòu)成。竇狀血管、巨大毛細血管, 排列紊亂，異常的動靜脈吻合等,無效循環(huán)增加。腫瘤血管缺乏完整血管的周邊細胞。,新生血管對腫瘤的作用,腫瘤周圍的新生血管網(wǎng)為其供給營養(yǎng)，松散的瘤細胞也不斷地脫落、通過血管和淋巴管轉(zhuǎn)移到遠方。國內(nèi)、外多個研究報告證實，遠方轉(zhuǎn)移危險與腫瘤組織中的微血管密度（MVD）有明顯正相關(guān)性、與生存時間有明顯負相關(guān)性。,基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑,MMP(Matrix met

58、alloproteinase)是一類鋅依賴性內(nèi)肽酶，均可降低一種或幾種細胞基質(zhì)成分，在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移和血管形成過程中發(fā)揮重要作用。Marismatat(BB-2516,TA-2516)和Prinomastat(AG-3340)是兩個人工合成的選擇性MMPI，在以往用于NSCLC的臨床研究中，均因療效不肯定且毒副反應(yīng)大二結(jié)束試驗。目前正在NSCLC臨床試驗的MMPI是Neovastat(AE-941),抑制MMP-2、-9、-12，能

59、競爭性抑制VEGF與VEGFR結(jié)合。,VEGF抑制劑,藥物作用點為血管內(nèi)皮生長因子及受體（VEGF和VEGFR），主要作用方式有兩種：一為單克隆抗體與生長因子或受體結(jié)合，競爭性得阻斷信號通路的傳導(dǎo)；二是采用小分子化合物在細胞內(nèi)阻斷該關(guān)鍵通路的酪氨酸激酶，達到抑制和阻斷信號通路的目的。,VEGF抑制劑,VEGF和VEGFR是內(nèi)皮細胞增殖、新生血管形成及血管滲透性等過程中最重要的分子。VEGF有5個異構(gòu)體，VEGF可與VEGFR1、2結(jié)合

60、而啟動血管生成。肺癌中VEGF的表達率約40%~50%，其表達與不良預(yù)后相關(guān)。VEGFR的表達也于腫瘤預(yù)后相關(guān)。,Bevacizumab(貝伐單抗，商品名Avastin),人源化的鼠抗體VEGF單克隆抗體其常見的毒副反應(yīng)是高血壓、血栓形成、蛋白尿（偶見腎病綜合征）和鼻出血。Ⅱ期試驗中，用bevacizumab聯(lián)合卡鉑和紫杉醇的化療治療99例轉(zhuǎn)移性NSCLC，比單用化療顯著延長了疾病進展時間（TTP）（分別是7.4和4.2個月）

61、提高了有效率（31.5%和18.8%），并適當(dāng)延長了生存期（17.7個月和14.9個月），尤其在非鱗癌的病理類型中效果更好。目前關(guān)于bevacizumab用于NSCLC的進一步研究仍在進行中。,ZD6474,口服的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑,對EGFR-TK同樣有抑制作用。臨床研究顯示口服ZD-6474可明顯抑制多種腫瘤細胞的生長，包括NSCLC.I期臨床試驗顯示，ZD-6474的耐受性好，MTD為300mg/d。目前正在進

62、行NSCLC,SCLC和骨髓瘤的Ⅱ期臨床試驗。,內(nèi)皮抑制素（Endostatin),能特異性抑制內(nèi)皮細胞增殖，抑制腫瘤生長。重組人Endostatin的臨床研究顯示了其在人體中的安全性，且對晚期實體瘤有一定的療效。國產(chǎn)的rh- Endostatin商品名為YH-16（恩度）,恩度與NP方案聯(lián)合具有協(xié)同作用，明顯延長患者腫瘤緩解及生存時間。恩度不增加化療的不良反應(yīng)。在獲得臨床受益的患者中大多數(shù)能伴隨腫瘤緩解提高生活質(zhì)量，例如：緩解

63、腫瘤引起的咳嗽、咯血、疼痛等?；颊呱媾c恩度使用周期相關(guān)，臨床可推薦患者盡早使用，且在能耐受的情況下盡可能延長使用時間。,沙利度胺（thalidomide,反應(yīng)停）,能抑制血管內(nèi)皮生長因子bFGF和VEGF的表達，具有抗血管生成的作用，I、Ⅱ期臨床研究證實其在多種腫瘤中有抗腫瘤的作用而且毒副反應(yīng)小。沙利度胺用于晚期NSCLC的初步數(shù)據(jù)證實了其用于NSCLC的可能性。正在進行一項臨床試驗（ECOG3598），研究Ⅲb期NSCLC患

64、者，使用或不用沙利度胺聯(lián)合紫杉醇+卡鉑的化療及放療。,舒尼替尼(sunitinib,素坦),80,,索拉非尼（Sorafenib , 多吉美 ）,多吉美在RAF激酶水平通過作用于RAF/MEK/ERK 抑制腫瘤細胞的增殖,多吉美通過作用于內(nèi)皮細胞表面受體酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相關(guān)的信號級聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤血管生成,Wilhelm SM et al. Clin Can Res. 2003;9 (suppl). Abstra

65、ct A78.,腫瘤細胞,血管內(nèi)皮細胞,,,,,選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑,環(huán)氧化酶是催化花生四烯酸合成前列腺素過程的限速酶目前發(fā)現(xiàn)其有兩種同工酶：結(jié)構(gòu)型COX-1和誘發(fā)型COX-2正常情況下，COX-1在大多數(shù)組織中表達，以維持機體生理功能，而COX-2則不表達，在一些病理狀態(tài)下，如炎癥或腫瘤中COX-2的表達量迅速上升。,選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑,文獻報道90%的侵襲性肺癌COX-2表達上調(diào)。COX-

66、2的主要作用包括刺激血管生成、促侵襲、促炎癥、抑制免疫反應(yīng)、抑制凋亡等。COX-2抑制劑包括celecoxib、rofecoxib、valdecoxib、etoricoxib等。臨床前研究顯示celecoxib與化療藥物、放療有協(xié)同作用。,塞來昔(celecoxib)(商品名:西樂葆）,選擇性的COX-2抑制劑在動物實驗中，已觀察到其可以抑制肺癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移。一項塞來昔布聯(lián)合多西他賽和伊立替康治療晚期NSCLC的試驗表明，

67、口服塞來昔布（400mg,bid)可以增強化療藥物的抗癌活性并減輕其毒副反應(yīng)。最近因發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑增加心血管事件的發(fā)生率，國內(nèi)外專家建議，應(yīng)限制COX-2抑制劑的劑量和/或療程。,法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制（Farnesyltransferas inhibitors,FTIs),癌基因產(chǎn)物ras蛋白在活化前需要法尼基轉(zhuǎn)移酶使其法尼基化，才具有促細胞增殖和血管生成的作用。有研究表明，K-ras突變在約40%的NSCLC中存在，并與其預(yù)后

68、有關(guān)。FTIs被設(shè)計來抑制ras蛋白表達，但它同時可以抑制rhoB蛋白，阻斷PI3-kinase/Akt2介導(dǎo)的細胞生存通路。,Tipifarnib(R-155777,商品名：Zarnestra),第一個被批準用于臨床試驗的FTI體外試驗中Tipifarnib被證實對75%的包括NSCLC在內(nèi)的人類腫瘤有效。在I期試驗中，推薦劑量為300mg,bid.主要毒副反應(yīng)是惡心、嘔吐、乏力、骨髓抑制和神經(jīng)毒性。在單藥治療晚期NSCL