非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑講訴

1、非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑臨床實(shí)踐指南,河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 楊曉紅,概述,新型口服抗凝藥物（Novel Oral Anticoagulants，NOACs）包括直接凝血酶抑制劑（如達(dá)比加群）和直接Ⅹa因子抑制劑（如阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班），較抗血小板藥物和VitK拮抗劑等傳統(tǒng)抗凝藥物，具起效快、半衰期短、藥物間相互作用少、無需監(jiān)測凝血參數(shù)、有效／安全比較高等顯著優(yōu)點(diǎn)，但臨床實(shí)踐中如何合理規(guī)范應(yīng)用NOACs仍存在許多問題

2、。,概述,2010歐洲心臟病協(xié)會（ESC）發(fā)布的房顫指南中主要針對一般情況中抗凝藥物（包括NOACs）的應(yīng)用推薦，但較少涉及特殊情況下NOACs的應(yīng)用。在此基礎(chǔ)上，歐洲心律失常協(xié)會（EhRA）于2013年5月發(fā)布了NOACs臨床實(shí)踐指南，分15個章節(jié)分別對NOACs應(yīng)用時機(jī)、監(jiān)測指標(biāo)、特殊臨床事件下應(yīng)用、出血處理、患者依從性管理指導(dǎo)等方面進(jìn)行詳細(xì)闡述，現(xiàn)簡要解讀如下。,一、NOACs的規(guī)范隨訪,指南強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持規(guī)范用藥的重要性，即重視通過隨

3、訪對患者依從性進(jìn)行監(jiān)督管理，建議推廣統(tǒng)一規(guī)范的房顫患者NOACs應(yīng)用信息卡，內(nèi)容包括：患者信息、就診情況（時間、原因、相應(yīng)診斷和處置）、隨訪計(jì)劃（表1）、重要建議、同時服用的藥物列表和緊急聯(lián)系人等信息。尤其強(qiáng)調(diào)“不服藥無保護(hù)”的概念，臨床醫(yī)師或隨訪小組工作人員應(yīng)反復(fù)向患者進(jìn)行教育和指導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持規(guī)律服藥，勿自行停藥、勿自行加藥、勿自行換藥，并且在手術(shù)等特殊情況下主動告知抗凝藥物應(yīng)用情況。,,,二、NOACs抗凝作用的監(jiān)測,較VKAs，N

4、OACs的一大優(yōu)勢在于無需定期檢測凝血參數(shù)，無需據(jù)此調(diào)整劑量和給藥間期，但特殊情況（如嚴(yán)重出血、血栓事件、急診手術(shù)等）下需了解和監(jiān)測其抗凝效應(yīng)。不同NOACs達(dá)血藥峰濃度時間為2～4 h，達(dá)血藥谷濃度時間為12～24 h，指南推薦谷濃度水平檢測凝血指標(biāo)能更有效反應(yīng)其抗凝作用。aPTT可作為凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）的監(jiān)測指標(biāo)，在達(dá)比加群常規(guī)劑量下（150 mg bid），aPTT達(dá)正常上限2倍，則提示出血風(fēng)險。而對于Ⅹa因子抑制劑，則推薦

5、以PT作為監(jiān)測指標(biāo)。其他凝血參數(shù)（如dTT、ECT）不作為常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)，INR與NOACs抗凝作用無明顯相關(guān)性。,三、NOACs藥物間相互作用和藥代學(xué)影響,與VKAs相比，NOACs藥物間相互作用小，但特殊情況下，仍需了解同服藥物及共存疾病對NOACs代謝及效應(yīng)的影響。大多數(shù)抗心律失常藥物（如異搏定、決耐達(dá)隆、胺碘酮、奎尼?。┛赏ㄟ^抑制P-gp和/或抑制CYP3A4而影響NOACs吸收和清除，進(jìn)一步影響其血藥濃度。例如，服用達(dá)比加群2

6、h之內(nèi)應(yīng)用維拉帕米，可使得前者血藥濃度上升至180％，而2 h之后應(yīng)用則對血藥濃度影響較小。,三、NOACs藥物間相互作用和藥代學(xué)影響,指南將影響程度分四類：無需調(diào)整NOACs劑量（黃色）、需調(diào)整NOACs劑量繼續(xù)使用（橙色）、不推薦同時應(yīng)用（紅色禁忌）、研究數(shù)據(jù)尚不足。目前相關(guān)數(shù)據(jù)主要針對達(dá)比加群，常用抗心律失常藥物中，地爾硫卓幾乎不影響達(dá)比加群血藥濃度；胺碘酮可提高達(dá)比加群血藥濃度，但無需調(diào)整劑量；決耐達(dá)隆可顯著提高達(dá)比加群血藥濃度

7、，故聯(lián)合應(yīng)用為禁忌。,三、NOACs藥物間相互作用和藥代學(xué)影響,NOACs聯(lián)合應(yīng)用其他抗凝藥物可增加出血風(fēng)險，如聯(lián)合抗血小板藥物（如阿司匹林、氯吡格雷）可使出血風(fēng)險增加60％。,NOACs與藥物相互作用的分級預(yù)警,四、抗凝劑之間的橋接,在抗凝劑之間轉(zhuǎn)換時，抗凝治療的連續(xù)性是減少出血風(fēng)險的關(guān)鍵。這需要了解不同抗凝劑的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)以及每個患者的背景。,NOACs與食物之間的相互作用,達(dá)比加群的吸收不受食物的影響，因此與飲食無關(guān)。攝食

8、可促進(jìn)利伐沙班的吸收及提高它的生物利用率，建議利伐沙班與食物同服。達(dá)比加群在胃腸道的吸收需酸性環(huán)境，PPIs及H2受體抑制劑雖可輕微降低達(dá)比加群的生物利用率，但不影響其臨床作用。,華法林轉(zhuǎn)換成NOACs,如果INR＜2.0，可立即給予NOACs。如果INR在2.0～2.5之間，可立即給予或次日給予NOACs。如果INR＞2.5，要根據(jù)實(shí)際INR值及華法林的半衰期（36–42 h），等INR值降到2.5以下再考慮應(yīng)用NOACs。,肝

9、素、低分子肝素轉(zhuǎn)換成NOACs,一旦停用靜脈肝素即可用NOACs，但要考慮腎功能不全引起的藥物蓄積。停用低分子肝素后，在下一次需要用低分子肝素時用NOACs即可。,NOACs轉(zhuǎn)換成華法林,NOACs與華法林要重疊應(yīng)用直到INR達(dá)合適范圍，需增加INR檢測頻率直至3次以上INR達(dá)標(biāo),就如華法林要與低分子肝素重疊一樣。不推薦負(fù)荷劑量的華法林。因NOACs特別是Ⅹa因子抑制劑會影響INR值，測INR應(yīng)在下一次服NOACs之前，在最后一次

10、服用NOACs之后24小時再測INR，確保充分抗凝。,NOACs轉(zhuǎn)換成非口服抗凝劑,肝素與低分子肝素可在下一劑NOACs時應(yīng)用。,NOACs之間的轉(zhuǎn)換,可在下一劑NOACs時應(yīng)用。,阿司匹林、氯吡格雷轉(zhuǎn)換成NOACs,停阿司匹林、氯吡格雷即可服用NOACs。除非必需，不建議它們合用，合用會增加出血風(fēng)險。,五、患者依從性的管理,指南強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持規(guī)律服用NOACs的重要性，并指出患者依從性需考慮多個因素，包括：服藥方案、教育宣傳、家庭成員和醫(yī)

11、務(wù)人員共同參與和監(jiān)督、科技參與管理等。同時指出，若患者應(yīng)用NOACs的依從性差，可考慮更換應(yīng)用VKAs。,六、NOACs用藥錯誤的處理策略,指南對以下4種情況做出處理推薦忘記服藥：指南指出單次忘記服藥，無需通過加倍服藥來糾正。如bid用藥時，若單次忘記服藥，可直接跳過；而qd服藥時，可在12 h內(nèi)補(bǔ)服1次或直接跳過，之后仍按原用藥方案繼續(xù)服藥。,六、NOACs用藥錯誤的處理策略,雙倍劑量用藥：bid用藥時，可取消12 h內(nèi)的下一次給藥

12、，24 h后繼續(xù)原治療方案。而qd用藥時無需停藥，繼續(xù)原用藥方案即可。不確定用藥情況：bid用藥時繼續(xù)原用藥方案繼續(xù)服藥，若qd用藥，則建議額外補(bǔ)服1次，之后繼續(xù)原方案。過量用藥：需評價患者凝血狀況和出血風(fēng)險，再予相應(yīng)處理。,七合并慢性腎臟疾病（CKD）的AF患者,CKD可同時增加AF患者的血栓栓塞和出血風(fēng)險，達(dá)比加群因其主要經(jīng)腎臟代謝（80％），其受腎功的影響明顯高于Ⅹa因子抑制劑。FDA批準(zhǔn)小劑量達(dá)比加群（75 mg bid）用

13、于重度腎功不全的患者（CrCl 15～30 mL/min）。而ESC指南不推薦NOACs用于CrCl<30 mL/min的患者。本指南指出：CKD患者應(yīng)用NOACs不首選達(dá)比加群；對于CrCl<50 mL/min的患者，可選擇低劑量阿哌沙班（2.5 mg bid）和低劑量利伐沙班（15 mg qd）；透析患者建議應(yīng)用VKAs，而非NOACs，同時建議CKD患者應(yīng)用NOACs時，應(yīng)至少每年1次檢測腎功，若CrCl≤60 mL/

14、min，則建議沒半年檢測其次，而CrCl ≤30 mL/min，則需每3個月檢測1次。,八、過量應(yīng)用但無出血表現(xiàn)或僅凝血參數(shù)異常提示出血風(fēng)險時的處理,指南指出，當(dāng)過量應(yīng)用NOACs時，關(guān)鍵是明確有無出血，并可通過凝血參數(shù)的檢測評價出血風(fēng)險；并強(qiáng)調(diào)因NOACs半衰期短，暫時無出血或凝血參數(shù)未提示高出血風(fēng)險時，可不予特殊干預(yù)，僅密切觀察病情變化。,九、出血的處理,NOACs尚無特效拮抗劑和確切的凝血功能定量評價指標(biāo)，故對其出血的處理策略相對

15、有限。指南強(qiáng)調(diào)，了解末次給藥情況和可能存在的影響NOACs血藥濃度的因素十分必要。指南推薦的出血處理流程圖如下：,九、出血的處理,,九、出血的處理,需強(qiáng)調(diào)的是，Ⅹa因子抑制劑較達(dá)比加群，其蛋白結(jié)合率高，故血透和活性炭對其清除能力有限。目前相關(guān)依據(jù)多來自體外研究和動物試驗(yàn)，其臨床應(yīng)用仍有待進(jìn)一步證實(shí)。,十、擇期外科和射頻手術(shù)患者的處理,1. 何時停藥？指南根據(jù)出血風(fēng)險對手術(shù)進(jìn)行分類（表2），并給出大部分擇期手術(shù)根據(jù)出血風(fēng)險和患者腎功水平明

16、確術(shù)前停藥時間推薦（表3）。,,,,,何時繼續(xù)用藥？,指南指出，經(jīng)及時而完全止血的患者可在術(shù)后6～8 h繼續(xù)應(yīng)用抗凝藥物：建議6～8 h應(yīng)用具特效解毒劑的低分子肝素抗凝，48～72 h后方可應(yīng)用NOACs。針對房顫導(dǎo)管射頻消融圍手術(shù)期抗凝藥物，尤NOACs的應(yīng)用，目前多項(xiàng)研究尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。,十一、急診外科手術(shù)患者的處理,指南建議至少距NOACs末次給藥12 h，最好24 h以上，以權(quán)衡出血風(fēng)險。,十二、合并冠脈疾病的AF患者,指南指出，

17、目前相關(guān)證據(jù)表明合并急性冠脈綜合征（ACS）的AF患者應(yīng)用三聯(lián)抗栓方案（雙聯(lián)抗血小板藥物+抗凝藥物）使ACS后大出血的風(fēng)險提高至少1倍，但預(yù)防缺血事件的效應(yīng)卻無明顯差異，因此，指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)盡可能避免和縮短三聯(lián)抗栓治療。指南對3種常見臨床事件做出實(shí)踐指導(dǎo)：1. 應(yīng)用NOACs的AF患者伴新發(fā)ACS：推薦ACS圍手術(shù)期暫停NOACs，以保證抗血小板藥物或P2Y12抑制劑（如普拉格雷）的應(yīng)用更加安全，并強(qiáng)調(diào)三聯(lián)抗栓治療增加出血風(fēng)險（表4）。,

18、,,十二、合并冠脈疾病的AF患者,2. 近期ACS（<1年）的患者伴新發(fā)AF：ACS指南推薦急性冠脈事件后堅(jiān)持雙聯(lián)抗血小板藥物治療1年，若在此期間新發(fā)AF，則應(yīng)在綜合分析動脈粥樣硬化風(fēng)險（GRACE評分）、血栓形成風(fēng)險（ChA2DS2-VASc評分）和出血風(fēng)險（hAS-BLED）的基礎(chǔ)上，合理選擇藥物配伍，但仍需強(qiáng)調(diào)，不建議三聯(lián)抗栓治療（雙聯(lián)抗血小板藥物＋抗凝藥物治療）（表5）。,,,十二、合并冠脈疾病的AF患者,3. 穩(wěn)定冠脈疾

19、病（≥1年）的患者伴新發(fā)AF：Ⅲ期研究表明15％～20％患者具心梗病史，指南指出，單一應(yīng)用NOACs優(yōu)于VKAs，并強(qiáng)調(diào)在動脈粥樣硬化高風(fēng)險時，聯(lián)合應(yīng)用單劑量阿司匹林可增加出血風(fēng)險（近60％）。,,,十三、應(yīng)用NOACs患者接受復(fù)律治療,基于ESC房顫指南，發(fā)病超過48 h的AF患者應(yīng)在復(fù)律前完善至少3周口服抗凝或經(jīng)食道超聲除外做心房血栓，復(fù)律后仍需規(guī)律口服抗凝達(dá)4周。目前，仍缺乏應(yīng)用NOACs患者接受復(fù)律治療的相關(guān)數(shù)據(jù)支持，亦無有效凝

20、血參數(shù)評價過去3周NOACs的服用情況和抗凝效果。但指南指出，若規(guī)律服用NOACs達(dá)3周，在此基礎(chǔ)上行轉(zhuǎn)律治療的安全性不低于華法林，現(xiàn)有待進(jìn)一步的前瞻性試驗(yàn)證實(shí)。,十四、應(yīng)用NOACs的患者發(fā)生卒中,1. 出血性卒中 指南指出，出血性卒中急性期應(yīng)積極有效糾正NOACs相關(guān)的凝血異常，因NOACs暫無特效解毒劑，首要處理為停藥和支持治療。而急性期后是否需要繼續(xù)NOACs抗凝以及NOACs劑量如何，目前尚無相關(guān)依據(jù)，臨

21、床應(yīng)用時多以傳統(tǒng)抗凝藥VKA類推，即必要時可在出血性卒中后10～14 h繼續(xù)應(yīng)用NOACs。當(dāng)抗凝藥物應(yīng)用受限，而血栓形成風(fēng)險較高時，可采用非藥物手段預(yù)防血栓栓塞事件，如行消融治療或左心耳封堵術(shù)。,十四、應(yīng)用NOACs的患者發(fā)生卒中,2. 缺血性卒中 缺血性卒中后是否繼續(xù)應(yīng)用NOACs，主要取決于梗死灶的大小。以VKAs類推，若梗死灶無擴(kuò)大趨勢，無增加早期二次顱內(nèi)出血的風(fēng)險，則NOACs需繼續(xù)應(yīng)用。指南提及“1-3-

22、6-12法則”，即：TIA患者1天后可應(yīng)用NOACs，非致殘性梗死灶較小患者則3天后開始應(yīng)用，中度卒中建議6天后應(yīng)用，而動脈供血區(qū)大面積梗死的患者則至少2～3周后方可應(yīng)用NOACs。,十五、合并惡性腫瘤的AF患者,目前的臨床研究均排除惡心腫瘤患者，但臨床實(shí)踐中，腫瘤合并房顫是常見的臨床事件，尤其在老年患者中。惡性腫瘤可直接影響凝血系統(tǒng)，或通過放療、化療、外科手術(shù)等增加出血風(fēng)險和血栓栓塞風(fēng)險。指南強(qiáng)調(diào)，針對該類患者制定臨床抗凝方案時，需進(jìn)

23、行多學(xué)科聯(lián)合診治，尤其是心臟病學(xué)醫(yī)生和腫瘤病學(xué)醫(yī)生（表6）。,,,總 結(jié),綜上，EhRA新型口服抗凝藥物臨床實(shí)踐指導(dǎo)重視臨床實(shí)用性，尤其對出血事件和特殊人群的NOACs應(yīng)用給出具體建議和規(guī)范化處理流程，并強(qiáng)調(diào)藥物應(yīng)用依從性管理的重要性。但該指導(dǎo)主要基于各類NOACs的現(xiàn)有研究成果和臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，缺乏大規(guī)模Ⅲ期臨床研究和長期臨床用藥觀察以評價其安全性、有效性和可行性，僅以指導(dǎo)（Guide）形式對非瓣膜病性房顫患者的NOACs應(yīng)用作出臨床建

24、議，而非指南（Guideline）。并且我們還需注意，指導(dǎo)參考的試驗(yàn)結(jié)果其研究人群集中在歐美，國人臨床應(yīng)用NOACs的相關(guān)資料和臨床經(jīng)驗(yàn)仍相對匱乏。因此，相關(guān)處理和劑量推薦在有選擇患者中仍需謹(jǐn)慎，其療效和安全評價有待臨床證實(shí)。,人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，