藥理學(xué)第六章作用于腎上腺素受體的藥物匯總

1、第六章 作用于腎上腺素受體的藥物,第六章 作用于腎上腺素受體的藥物,第一節(jié) 藥物構(gòu)效關(guān)系及分類第二節(jié) 腎上腺素受體激動藥第三節(jié) 腎上腺素受體阻斷藥,第一節(jié) 藥物的構(gòu)效關(guān)系及分類,一、腎上腺素受體激動藥腎上腺素受體激動藥又稱擬腎上腺素藥，因其作用與交感神經(jīng)興奮引起的效應(yīng)相似，且化學(xué)結(jié)構(gòu)為胺類，故也稱其為擬交感胺類。該類藥可以興奮AD-R或促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，從而發(fā)揮與腎上腺素能神經(jīng)興奮相似的作用。,【構(gòu)效關(guān)

2、系】,1.基本結(jié)構(gòu)為β-苯乙胺，若苯環(huán)的3、4位碳上都有羥基時即含有兒茶酚結(jié)構(gòu)。所以腎上腺素受體激動藥也可分為：①兒茶酚胺類：Adr、Iso、NA、DA②非兒茶酚胺類：間羥胺、麻黃堿（Eph）,2. 擬AD作用與結(jié)構(gòu)中的兒茶酚核有關(guān)。3、4位上的C有羥基，外周作用強而中樞作用弱，作用時間短，如NA、AD、ISO、DA；去掉這個羥基，則外周作用減弱，中樞作用增強，維持時間長，如間羥胺（3位上的C有羥基）；3、4位C上的羥基如果都去掉

3、則中樞作用更強，作用時間更長，因不易被COMT破壞，如麻黃堿。,3、烷胺側(cè)鏈：α碳原子上的一個氫原子被甲基取代，可阻礙MAO氧化，作用時間延長，如麻黃堿、間羥胺。 β位羥基取代使脂溶性降低，不易透過血腦屏障，中樞作用降低，而外周作用明顯加強。,4、氨基：氨基上氫原子被取代，則藥物對α、β受體選擇性將發(fā)生變化。取代基團從甲基到叔丁基，對α受體的作用逐漸減弱，對β受體作用逐漸加強。,按與AD-R選擇性結(jié)合的不同分: ① α受體激動藥：N

4、A、間羥胺 ② β受體激動藥：Iso ③ α、β受體激動藥：Adr、Eph ④ α、β、DA受體激動藥： DA,第二節(jié)┃腎上腺素受體激動藥,去甲腎上腺素（ Noradrenaline ，NA）,去甲腎上腺素是由NA能神經(jīng)末梢釋放的主要神經(jīng)遞質(zhì)，也可由腎上腺髓質(zhì)少量分泌。藥用為人工合成品。NA性質(zhì)不穩(wěn)定，遇光或空氣易氧化分解，在中性尤其堿性溶液中極易氧化變色而失效，故禁與堿性藥物配伍，在酸性溶液比較穩(wěn)定。,一、α受體激動藥,

5、【藥動學(xué)】 1. 不能p·o、i·m、i·h、 i·v ，只能i.v.gtt； 2. 不能透過血腦屏障； 3. 代謝：攝取1-重攝取貯存于囊泡內(nèi)；攝取2-被MAO及COMT代謝滅活，作用時間短。,不能口服：因口服后收縮胃粘膜血管而極少被吸收，又易被堿性腸液破壞以及腸道與肝臟的代謝，故口服無效；不能皮下和肌內(nèi)注射：因強烈收縮血管，易致局部組織缺血壞

6、死；不能靜注：藥物作用持續(xù)時間短暫，因在體內(nèi)迅速被組織攝取，靜注后作用僅能維持幾分鐘。只能采用靜脈滴注給藥，以維持有效血藥濃度。,【藥理作用】 非選擇性激動 α1 、α2-R，對β1-R作用較弱， 對β2-R幾乎無作用。,1、收縮血管：興奮α1 –R，明顯收縮皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管，但冠狀動脈擴張，主要是由于心臟興奮使心肌代謝產(chǎn)物腺苷明顯增加所致，另外血壓升高可提高冠狀血管的灌注壓，故引起冠狀動脈流量增加。,2、興奮心臟：興

7、奮β1-R較弱，可使心肌收縮力加強，心率加快，傳導(dǎo)加速，心輸出量增加。在整體情況下，因血壓急劇升高，反射性興奮迷走神經(jīng)，使心率減慢，心輸出量增加不明顯或反而下降，因為血管的強烈收縮，外周阻力增加，使心輸出量不變或下降。,3、血壓： 小劑量，心臟興奮使收縮壓↑ ∕舒張壓↑不明顯（因外周血管收縮作用尚不明顯），脈壓↑ 大劑量，血管強烈收縮使收縮壓↑ ∕舒張壓↑ ，脈壓↓,【臨床應(yīng)用】 1、抗休克：休克的病理表現(xiàn)是

8、血壓下降、微循環(huán)血流灌注不足和有效血容量下降，故休克的治療首先應(yīng)輸血、輸液以補充血容量，改善重要器官的血液供應(yīng)，改善微循環(huán)。僅用于休克早期小血管擴張，外周阻力降低引起的低血壓，NA的收縮血管及強心作用可使血壓升高，保證心、腦等重要器官的血供。但血管長期收縮，組織缺血缺氧嚴重，故在休克的治療上不占重要地位。,2、上消化道出血：食管靜脈擴張破裂而引起的出血及胃出血等，NA1-3mg適當稀釋后口服，因局部收縮食管及胃粘膜血管，可達到止血效果。

9、,【不良反應(yīng)】 1、局部組織缺血壞死 原因：靜脈滴注時藥物濃度過大、時間過長或藥液外漏，均可使局部血管強烈而持續(xù)收縮，引起組織缺血壞死。 處理：①局部熱敷； ②用α受體阻斷藥“酚妥拉明”5mg 溶于生理鹽水中皮下浸潤注射；

10、 ③更換注射部位。,【不良反應(yīng)】 2、急性腎功能衰竭： 原因：用藥量過大或用藥時間過久均可使腎血管強烈收縮，腎血流量嚴重減少以致嚴重缺血，引起急性腎衰竭、尿量減少甚至無尿。 處理：應(yīng)用過程中記錄尿量，如發(fā)現(xiàn)尿量少于25ml/h應(yīng)立即減量或停用。必要時用甘露醇等脫水藥利尿。,【不良反應(yīng)】 3、停藥后血壓下降 ： 原因：長期處于收縮狀

11、態(tài)的靜脈在停藥后迅速擴張，外周循環(huán)中血液淤積，有效循環(huán)血量減少等所致。 處理：逐漸減少滴注劑量和滴注速度后再停藥。,【禁忌癥】高血壓、動脈硬化癥、器質(zhì)性心臟病、急性腎衰、嚴重微循環(huán)障礙等。,間羥胺(metaraminol ）（阿拉明 Aramine),【特點】1、可直接激動 α1 、α2-R，也可被NA能神經(jīng)末梢攝取，通過置換作用，促進囊泡釋放NA間接發(fā)揮作用;2、升壓作用比NA緩慢、溫和、持久（不易被M

12、AO破壞，因α碳原子上的一個氫原子被甲基取代）; 3、對心率影響不明顯，對腎血管的收縮作用弱，不易引起心率失常及少尿的不良反應(yīng)；4、性質(zhì)穩(wěn)定，可i·m、i·v·gtt； 5、可產(chǎn)生快速耐受性，因囊泡內(nèi)NA減少； 6、用于各種休克早期和低血壓，是NA良好代用品。,異丙腎上腺素（ Isoprenaline，Iso）也稱喘息定,【體內(nèi)過程】,1、口服無效，易在腸粘膜與硫酸基結(jié)合而失效； 2、不能透過血腦

13、屏障； 3、可氣霧給藥、舌下含化和靜脈滴注； 4、維持時間較短，但比腎上腺素（30min）略長。,二、β受體激動藥,【藥理作用】 對β1、β2 -R均有強大的作用。,1、興奮心臟：興奮β1-R，心力↑ ，心率↑ ，傳導(dǎo)↑ ，心輸出量↑ ，心肌耗氧量↑2、舒張血管：興奮β 2 -R，擴張骨骼肌血管，冠脈血管。對腎血管和腸系膜血管擴張作用較弱。,3、血壓： （1）小劑量，興奮心臟，心輸出量增加，收縮壓↑∕ 舒張壓稍↓小動脈

14、擴張, Bp↑； （2）較大劑量，靜脈強烈擴張，有效血容量下降，回心血量少，心輸出量也少，收縮壓↓ ∕ 舒張壓↓，Bp↓。,4、松馳支氣管平滑?。簭姶蠖杆?，但不能消除水腫（無激動a受體作用，不能收縮支氣管黏膜血管，故無法去除水腫）。機制：①興奮 β 2 –R，擴張支氣管平滑肌 ②抑制過敏性物質(zhì)

15、（組胺）釋放。 組胺：擴張血管致水腫，收縮支氣管平滑肌,5、促進代謝：促進糖原和脂肪分解，使血糖和血中游離脂肪酸升高，組織耗氧量增加。,【臨床應(yīng)用】 1、支氣管哮喘急性大發(fā)作：氣霧吸入2-5min起效，維持0.5-2h左右；舌下給藥15-30min起效，維持1h左右，易引起心悸，長期反復(fù)使用可產(chǎn)生耐藥性。 2、房室傳導(dǎo)阻滯：能加速房室傳導(dǎo)，對于不完全房室傳導(dǎo)阻滯，一般采用舌下給藥；對于完全性房

16、室傳導(dǎo)阻滯，一般靜脈滴注，根據(jù)心率調(diào)整滴注速度，使心率維持在60-70次/分。,【臨床應(yīng)用】3、心跳驟停：適用于心室自身節(jié)律緩慢，高度的房室傳導(dǎo)阻滯或竇房結(jié)功能衰竭并發(fā)的心跳驟停。因降低舒張壓，減低冠脈灌注壓，可與NA或間羥胺合用進行心室內(nèi)注射，以減弱周圍血管擴張，提高冠脈灌注壓。,【臨床應(yīng)用】 4、休克：在一般劑量下，異丙腎上腺素擴張血管，降低舒張壓，增加心輸出量，改善微循環(huán)灌注，可用于抗休克。由于該藥主要擴張骨骼

17、肌血管，而對內(nèi)臟血管舒張作用較弱因此對內(nèi)臟器官并無益處。加之強烈興奮心臟，增加心肌耗氧量，易致心率失常。故臨床少用于抗休克。,【不良反應(yīng)】較少，禁用于冠心病、甲亢、心肌炎等。甲亢：心悸，心跳加快，心律不齊，心絞痛,腎上腺素 ( Adrenaline, AD，Adr),腎上腺素是腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞分泌的主要激素。藥用Adr由家畜腎上腺提取或人工合成，性質(zhì)不穩(wěn)定，遇光、遇熱易分解，在中性尤其在堿性溶液中迅速氧化，變位粉紅色或棕色而失效，

18、在酸性溶液中較穩(wěn)定。,三、α、β受體激動藥,【體內(nèi)過程】 1、p·o無效，易被堿性腸液破壞，可i·m、i·h、i·v·gtt。 i·m吸收快，作用強烈而短暫，維持30min左右； i·h可使皮下血管收縮，延緩吸收，作用時間長，故一般以皮下注射為宜。 2、作用時間短，皮下注射可維持1-2h。,【藥理作用】 興奮α 受體和 β受體產(chǎn)生作用。,1、興奮心臟： 興奮β

19、1-R，心力↑，心率↑，傳導(dǎo)↑ ，心輸出量↑， 心肌耗氧量↑ 。是強效心臟興奮劑。,2、血管: (1)興奮α1-R，皮膚、粘膜血管、腹腔內(nèi)臟血管強烈收縮； (2)興奮β2-R，骨骼肌血管、冠狀血管擴張。,3、血壓：典型的血壓改變是Adr導(dǎo)致的雙向反應(yīng)—先升后降。即給藥后迅速出現(xiàn)明顯的升壓作用，而后出現(xiàn)微弱的降壓反應(yīng)。 腎上腺素（Adr）對血壓的影響與用藥劑量和給藥速度密切相關(guān)。,(1)治療量或緩慢靜滴：10-30μg/mi

20、n， β-R興奮占優(yōu)勢，興奮心臟，心輸出量↑，收縮壓↑ ，舒張壓不變或稍↓，因為骨骼肌血管擴張，抵消或超過皮膚、黏膜及腹腔內(nèi)臟血管的收縮，故舒張壓不變或下降， Bp↑ ； (2)較大劑量或快速靜滴： α-R興奮占優(yōu)勢，血管收縮，外周阻力增加，收縮壓↑ /舒張壓↑ Bp ↓ ； (3)預(yù)先給予α-R阻斷劑，再用AD，血壓出現(xiàn)翻轉(zhuǎn)，即不升反降現(xiàn)象稱為AD的翻轉(zhuǎn)作用。,Q＆A：靜脈注射腎上腺素對動脈血壓有何影響?為什么?,

21、1）松弛支氣管平滑肌 機理：⑴直接擴張支氣管 (興奮β2-R)，當支氣管處于痙攣狀態(tài)時，作用更明顯； ⑵抑制肥大細胞釋放組胺，組胺可使血管擴張，產(chǎn)生水腫，使氣管平滑肌收縮，致氣管狹窄呼吸困難； ⑶收縮支氣管粘膜血管，減輕水腫。 (興奮α1-R)。,4、平滑肌,2）松弛胃腸道平滑肌：表現(xiàn)為胃松弛、腸張力下降、蠕動頻率及振幅降低。3）

22、膀胱平滑肌：激動β受體使膀胱逼尿肌松弛；激動α受體使膀胱括約肌收縮，減緩排尿感，可導(dǎo)致尿潴留。4）子宮平滑?。喝焉镒訉m收縮（α1），未妊娠子宮舒張（β2），可降低妊娠晚期子宮平滑肌的張力和收縮力。,5、促進代謝：促進糖原和脂肪分解，升高血糖，增加游離脂肪酸。,【臨床應(yīng)用】 為臨床急救藥物。,1、搶救心臟驟停： 用于麻醉和手術(shù)意外、溺水、藥物中毒或房室傳導(dǎo)阻滯等引起的心臟停搏，可心室內(nèi)注射給藥，配合其他治療，如心臟按壓，

23、人工呼吸等，并糾正酸中毒。,2、過敏性休克：是首選藥。 過敏性休克主要是由于小血管擴張和毛細血管通透性增加而引起的血壓下降，支氣管痙攣及粘膜水腫出現(xiàn)呼吸困難。,3、支氣管哮喘急性發(fā)作：i·m，強、快、短。,Q＆A：過敏性休克為什么首選腎上腺素？,4、局部止血：用于鼻粘膜和齒齦出血，用浸有0.1%腎上腺素的棉球和紗布填塞局部而止血。,5、與局麻藥配伍：用量：1:250000，可使注射局部血管收縮。

24、 目的：①延長局麻藥的作用時間； ②減少局麻藥吸收中毒。,6、血管神經(jīng)性水腫及血清?。耗I上腺素可迅速緩解血管神經(jīng)性水腫、血清病、蕁麻疹、花粉癥等變態(tài)反應(yīng)疾病的癥狀。,7、治療青光眼：用1%-2%的滴眼液慢性應(yīng)用，通過促進房水流出以及β受體介導(dǎo)的眼內(nèi)反應(yīng)脫敏感化，降低眼內(nèi)壓，緩解青光眼的癥狀。,腎上腺素治療青光眼：　　 1．作用機制：其降壓機制有待進一步闡明。有以下學(xué)說：　　 (1) 一般認為，

25、腎上腺素可直接或間接地作用于睫狀體上皮細胞，抑制其分泌房水；　　 (2) 有可能通過前列腺素或其它腺苷酸環(huán)化酶通路的代謝產(chǎn)物改善了房水排除率；　　 (3) 清除了小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的粘性蛋白物質(zhì)，使小梁的通透性增加。 　　 2．物理特性：此藥穩(wěn)定性極差，遇光、遇熱或暴露于空氣中易氧化，因此，目前已被地匹福林所取代。制劑為1%或2%的眼藥水，點藥后1小時內(nèi)顯著降壓，至12小時仍維持較好的降壓作用，每天1～2次。,【不良反應(yīng)】 主

26、要是升高血壓引起的癥狀，如腦溢血，易致心律失常。,【禁忌癥】 禁用于高血壓、器質(zhì)性心臟病、糖尿病、甲亢等。,腎上腺素（AD）舒縮血管興心臟過敏休克首選用松弛氣管促代謝心跳驟停哮喘靈,麻黃堿 ( Ephedrine、Eph),是從中藥麻黃中提取的生物堿，藥用為人工合成的鹽酸鹽，常用左旋體或消旋體。1. 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效，也可皮下肌注給藥；2. 升壓作用緩慢、溫和、持久。機理是興奮α、β-R和促進NA能N末梢釋放N

27、A； 中樞興奮作用較明顯，因能透過血腦屏障；4. 易產(chǎn)生快速耐受性，停藥1周后可恢復(fù)。,【臨床應(yīng)用】 用于支氣管哮喘的預(yù)防或輕癥治療，低血壓，鼻塞，皮膚粘膜水腫等；,【不良反應(yīng)】 短期內(nèi)反復(fù)應(yīng)用，易產(chǎn)生快速耐受性（也稱脫敏），原因是反復(fù)使用，使遞質(zhì)耗竭或受體親和力下降，作用便逐漸減弱。,【藥動學(xué)】口服無效，因多巴胺易在腸和肝中破壞。主要通過靜脈滴注給藥。在體內(nèi)迅速被COMT和MAO代謝破壞。外源性多巴胺基本無中樞作用

28、，因不能透過血-腦屏障。,多巴胺（Dopamine、DA）,四、 α、β及DA受體激動藥,【藥理作用】1、心血管 低濃度（每分10μg/kg）時主要使位于腎臟、腸系膜和冠脈的多巴胺受體（D1）興奮，血管舒張。 高濃度（每分20μg/kg）可作用于心臟β1受體，使心肌收縮力加強，心排出量增加。 繼續(xù)增加給藥濃度，多巴胺可激動血管的α受體，導(dǎo)致血管收縮，總外周阻力增加，血壓升高。,2、腎臟 　

29、 低濃度時作用于D1受體，舒張腎血管，使腎血流量增加，腎小球的濾過率也增加。同時具有排鈉利尿作用。 大劑量時，可使腎血管明顯收縮，致腎功能下降。,【用途及機制】,第三節(jié) 腎上腺素受體阻斷藥,指與腎上腺素受體有較強親和力，能妨礙NA或擬腎上腺素藥與受體結(jié)合，從而拮抗NA或擬腎上腺素藥作用的藥物。也稱抗腎上腺素藥。,【分類】 1. α-R阻斷藥：是一類能競爭性阻斷α –R，從而對抗擬AD藥α型作用的藥物

30、。根據(jù)α-R阻滯藥作用時間的長短可分為：① 短效類:如酚妥拉明。② 長效類:如酚芐明 。2. β -R阻斷藥：是一類能競爭性阻斷β –R，從而對抗擬AD藥β型作用的藥物，如普萘洛爾。,酚妥拉明（Phentolamine，芐胺唑啉）,一、α受體阻斷藥,【體內(nèi)過程】 口服生物利用度低，僅為注射給藥的20%。常作肌內(nèi)或靜脈注射，代謝和排泄快，口服30min后血濃達峰，作用維持3-6h。肌內(nèi)注射20min后血濃達峰，作用維持30-45min

31、。,1.短效α1、α2-R受體阻滯藥,,（一） α1、α2-R阻滯藥,【特點】,1. 對α1、α2-R選擇性不高；2. 與α-R結(jié)合較疏松，可逆性結(jié)合；3. 治療量時，阻斷受體作用不完全；,【藥理作用】,1. 血管與血壓：擴張血管，降低血壓。 機制：①阻斷?-R作用；②直接松弛血管平滑肌?？煞D(zhuǎn)AD升壓作用。2. 興奮心臟 機制：① 血壓下降反射性引起交感神經(jīng)興奮，使心率↑ ，心肌收縮力加強； ② 阻

32、斷突觸前膜?2-R，從而促進NA釋放。,【藥理作用】,3. 其他作用： ①擬膽堿作用，提高胃腸平滑肌張力，唾液腺和汗腺分泌增加。 ②擬組胺作用，胃酸分泌增加、皮膚潮紅。,【臨床應(yīng)用】1．外周血管痙攣性疾?。喝缰藙用}痙攣性疾?。ɡ字Z?。┘把ㄩ]塞性脈管炎。2．對抗NA外漏引起局部組織缺血壞死。3．緩解腎上腺嗜鉻細胞瘤引發(fā)的高血壓及高血壓危象。也可根據(jù)血壓對酚妥拉明的反應(yīng)來協(xié)助診斷嗜鉻細胞瘤。（注射酚妥拉明2-3min

33、內(nèi)血壓較用藥前降低35/25mmHg以上，且持續(xù)3-5min或更長者為陽性反應(yīng)。同時測血漿中CA，如與血壓改變一致，則可診斷為嗜鉻細胞瘤）,【臨床應(yīng)用】4.高血壓：用于Adr等擬交感胺類藥物過量所致的高血壓，也可用于可樂定突然停藥所致高血壓的搶救。可樂定為中樞性α2腎上腺素能受體激動劑，可減少神經(jīng)元的CA釋放。5.抗休克：能擴張小動脈與小靜脈，增加心輸出量，改善微循環(huán)。補足血容量基礎(chǔ)上使用，以免血壓過低。一般主張同去甲腎上腺素合用，

34、以防血管過度擴張，同時保留興奮心臟的作用，增加心輸出量。,【臨床應(yīng)用】6.充血性心力衰竭的輔助藥物：能舒張心衰時小動脈和小靜脈的反射性收縮，使外周阻力降低，心臟后負荷降低，心輸出量增加，從而逆轉(zhuǎn)充血性心力衰竭時的外周血管阻力增高，心臟泵血無力，肺充血和肺動脈壓力升高等病理過程。,【不良反應(yīng)】 1. 擬膽堿作用: 腹痛，腹瀉，嘔吐， 胃酸過多誘發(fā)潰瘍; 2. 擴血管作用：

35、體位性低血壓； 必要時可用NA，忌用Adr。 3. 反射性興奮心臟作用： IV過快時，心率加快， 誘發(fā)心律失?；蛐慕g痛。 【注意事項】 1. 緩慢注射或滴注 2. 胃炎、胃、十二指腸潰瘍、冠心病慎用,1.口服吸收少，僅為20-30%，局部刺激性大，故不能肌內(nèi)或皮下

36、注射，臨床僅采用靜脈注射給藥。 2.起效慢：靜脈注射需數(shù)小時才出現(xiàn)明顯的作用。因酚芐明分子中的氯乙胺基在體內(nèi)首先環(huán)化為亞乙基亞氨基，然后與α受體形成牢固的共價鍵。3.作用強大：與α-R結(jié)合牢固，不易解離；4.作用持久：一次用藥能維持3-4日。因為該藥脂溶性大，藥物多蓄積于脂肪組織，然后緩慢釋放，加上排泄緩慢，故作用維持時間長。,酚芐明,2. 長效α1、α2-R受體阻滯藥,5. 作用與用途：與酚妥拉明相似：1）治療外周血管痙攣病

37、；2）抗休克：在補充血容量的基礎(chǔ)上，用于失血性、創(chuàng)傷性和感染性休克的治療，但因起效慢，在抗休克上不如酚妥拉明；3）用于嗜鉻細胞瘤不宜手術(shù)者或者轉(zhuǎn)移性嗜鉻細胞瘤的長期治療。6. 體位性低血壓、反射性引起交感神經(jīng)興奮，加上阻斷突觸前膜上的?2-R和抑制攝取NA的作用，致心動過速、心悸為常見副作用。,【特點】 選擇阻斷α1受體→血管擴張→Bp↓，對突觸前膜的α2受體無阻斷作用，不會引起去甲腎上腺素的釋放增加，故無加快心率的副作用。

38、 用于高血壓和心力衰竭的治療。,哌唑嗪,（二） α1-R阻滯藥,二、β受體阻滯藥,阿替洛爾無艾司洛爾有,【分類】根據(jù)藥物對β – R 選擇性和有無內(nèi)在活性分為：,（一）β受體阻斷藥的一般特性,【藥動學(xué)】（1）吸收：脂溶性高的藥物（普萘洛爾、美托洛爾、拉貝洛爾等）口服易吸收，但首過消除明顯，生物利用度低，而水溶性高的藥物（阿替洛爾等）口服吸收差，但首過消除較小，生物利用度較高。食物可減少水溶性藥物的吸收，但可提高脂溶性高的藥物的

39、吸收。,【藥動學(xué)】（2）分布：脂溶性高的、與血漿蛋白結(jié)合率低藥物分布容積較大。高脂溶性的普萘洛爾和中等脂溶性的美托洛爾在腦脊液中的濃度與血漿藥物濃度接近，而低脂溶性的阿替洛則僅為血漿藥物濃度的1/10-1/5。在人腦組織中的藥物濃度高低排序為普萘洛爾﹥美托洛爾﹥阿替洛爾。,﹥,【藥動學(xué)】（3）消除：脂溶性高的β受體阻斷藥（普萘洛爾、美托洛爾等）主要經(jīng)肝代謝，而脂溶性低藥物阿替洛爾和納多洛爾則主要以原形從腎臟排泄。,（1） β -R阻

40、斷作用1）心血管系統(tǒng) ①抑制心臟（阻斷β 1 –R），心力↓，心率↓ ，傳導(dǎo)↓ ，心輸出量↓ ，心肌耗氧量↓ 。 對于交感神經(jīng)張力較高（如激動、運動以及高血壓、心絞痛）時的心臟抑制作用顯著，但對于休息時的正常人心臟幾乎無影響。,【藥理作用及作用機制】,②收縮血管： 心臟抑制反射性使交感神經(jīng)興奮；阻斷β2 –R，收縮骨骼肌血管、冠狀動脈血管。外周阻力增加，骨骼肌和肝、腎等器官血流量減少，冠脈血流量也減少。

41、 β受體阻斷藥對 正常人血壓沒影響，但對高血壓患者有降壓作用，表現(xiàn)為收縮壓和舒張壓均顯著下降，因阻斷腎小球旁細胞β1受體。,2）收縮支氣管平滑肌（阻斷β 2 –R ），對正常人影響不大，但對支氣管哮喘患者可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。 3）抑制代謝：能消除由擬交感藥引起的血糖和游離脂肪酸升高；對正常人血糖水平和胰島素的降血糖作用沒有直接影響，但能影響用胰島素后血糖水平的恢復(fù)，掩蓋心悸（抑制心臟）等低血糖癥狀。,4

42、）抑制腎素的分泌：阻斷腎小球旁細胞β1受體， 抑制腎素釋放，BP↓ 。普萘洛爾降低腎素釋放的作用最強，噻嗎洛爾次之，吲哚洛爾、氧烯洛爾和阿替洛爾作用較弱。5）眼：有的β受體阻斷藥通過阻斷睫狀體的β受體，減少cAMP的生成，從而減少房水的產(chǎn)生，降低眼壓，臨床可用于治療青光眼，如噻嗎洛爾。,球旁細胞（顆粒細胞）,,是入球小動脈在腎小體血管極處血管壁中膜的平滑肌細胞變成的上皮樣細胞，內(nèi)含分泌顆粒，能合成、儲存和釋放腎素。,,（2） 內(nèi)在擬交

43、感活性（ISA） 有些藥物除了有β–R阻斷作用， 還有較弱地興奮β–R作用，這一特性稱為內(nèi)在擬交感活性。當內(nèi)源性交感遞質(zhì)被耗竭后， β–R阻斷藥的阻斷作用無從發(fā)揮，擬交感作用才充分表現(xiàn)出來。有ISA的藥物特點：① 引起心臟抑制和支氣管收縮的作用較弱；② 在增加藥物劑量或體內(nèi)兒茶酚胺處于低水平時，可產(chǎn)生心率加快和心排出量增加。,一般認為具有內(nèi)在擬交感活性的β–R阻斷藥可減少由于β–R阻斷而導(dǎo)致的支氣管收縮、心衰和房室傳導(dǎo)

44、阻滯等不良反應(yīng)。,（3） 膜穩(wěn)定作用： 局布麻醉作用和奎尼丁樣作用,膜穩(wěn)定作用是指藥物抑制細胞膜對離子通透性。穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜時產(chǎn)生局麻作用；穩(wěn)定心肌細胞膜時，與奎尼丁一樣可降低其興奮性，延長有效不應(yīng)期。 膜穩(wěn)定作用在常規(guī)劑量下并不顯著，只有在過量下才比較明顯。故一般認為膜穩(wěn)定作用在常量下可能無治療意義。,（1） 心律失常：用于快速型心律失常。（2） 心絞痛和心肌梗塞： 阻斷β1 –R，

45、抑制心臟，使心力↓， 心率↓ ，心肌耗氧量↓ 。,【臨床用途】,（3） 高血壓： 1）輸出量高引起的高血壓 2）腎素高血壓 機理：①阻斷心臟β1 –R，抑制心臟；②阻斷腎臟β1-R，抑制腎素分泌，打斷RAAS形成。,RAAS腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),腎素是一種水解蛋白酶，可使肝臟所分泌的血管緊張素原轉(zhuǎn)變成血管緊張素Ⅰ，經(jīng)過肺、腎等臟器時，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶可使其轉(zhuǎn)變成血管緊張素Ⅱ(8肽)，它可刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶，

46、促進醛固酮分泌，潴留水鈉。這個從腎素開始到生成醛固酮為止的調(diào)節(jié)機制，稱為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，具有調(diào)節(jié)血壓的作用。,血管緊張素Ⅱ1、可強烈的收縮血管（加壓作用約為腎上腺素的10～40倍）；2、可刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶，促進醛固酮分泌，潴留水鈉；3、刺激交感神經(jīng)節(jié)增加去甲腎上腺素分泌，增加交感神經(jīng)遞質(zhì)和提高特異性受體的活性等，使血壓升高；4、還可反饋性地抑制腎臟分泌腎素和刺激腎臟分泌前列腺素，使血壓保持在正常水平。,（4）

47、 治療充血性心力衰竭 應(yīng)用β受體阻滯藥必須掌握小量、緩慢增加劑量和長療程的原則β受體阻滯藥改善心功能的可能機制包括：①β受體阻滯藥可減慢心率，延長心室舒張期充盈時間，增加冠脈血流灌注且可改善心肌弛緩性和順應(yīng)性。②抑制交感神經(jīng)過度興奮以及由此引起的血管收縮作用，可降低心臟后負荷。,CNS內(nèi)存在著控制外周交感神經(jīng)興奮或抑制的神經(jīng)元。,“興奮性神經(jīng)元”興奮→激動β-R→外周交感神經(jīng)活性↑→血壓↑→心率↑。,“抑制性神經(jīng)元”

48、興奮→激動α2-R→外周交感神經(jīng)活性↓→血壓↓→心率↓。,③能阻止過量兒茶酚胺引起的心臟損害和灶性壞死。④有證據(jù)證明，心衰患者有β受體調(diào)節(jié)異常，心肌內(nèi)兒茶酚胺耗竭，使用β受體阻滯藥后心肌內(nèi)去甲腎上腺素儲備增加，對兒茶酚胺的敏感性恢復(fù)正常。⑤負性肌力作用可降低心肌耗氧量，改善心肌缺血和心活動的非均一性。,（6）其他：噻嗎洛爾（非選擇性β-R阻斷藥）降低眼內(nèi)壓，可用于青光眼。,（5）治療甲狀腺功能亢進（甲亢）：輔助治療甲亢及甲狀腺中毒危

49、象，對控制激動不安、心動過速和心律失常等癥狀有效，并能降低基礎(chǔ)代謝率。甲亢時，兒茶酚胺的過度作用，所引起的多種癥狀與β受體興奮有關(guān)，特別是心臟和代謝方面更為明顯，故應(yīng)用β受體阻斷藥治療效果明顯。臨床常用普萘洛爾輔助治療甲亢。,【不良反應(yīng)與禁忌癥】,1．抑制心臟功能：誘發(fā)急性心衰2．誘發(fā)和加劇支氣管哮喘 3．停藥反跳現(xiàn)象：其機制與β受體向上調(diào)節(jié)，對兒茶酚胺敏感性增高有關(guān)。因此長期用藥者應(yīng)逐漸減量至停藥。4. 禁用于心功能不全、心動過

50、緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯和支氣哮喘等患者。,【體內(nèi)過程】,（二）β1、β2受體阻滯藥 普萘洛爾(Propranolol,心得安),1. 口服易從胃腸道吸收，但首關(guān)效應(yīng)明顯，血漿蛋白結(jié)合率93%，生物利用度較低。 2. 口服，血藥濃度個體差異達20倍之多，臨床用藥劑量需個體化。 3. 脂溶性大，易透過血腦屏障和胎盤屏障。,【藥理作用與用途】,為非選擇性β-R阻斷藥，β–R阻斷作用強，無內(nèi)在擬交感活性。用藥后心率↓，心收縮力↓，心輸出

51、量↓，心肌耗氧量↓。 用于治療心律失常，高血壓（腎素釋放減少），心絞痛（降低心肌耗氧量），甲狀腺功能亢進（抑制代謝，緩解心悸）等。 收縮支氣管平滑肌。,甲亢簡介,甲亢是由于人體內(nèi)的甲狀腺合成和分泌過多的甲狀腺激素引起身體神經(jīng)、心血管、消化等系統(tǒng)的興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一組內(nèi)分泌疾病的總稱。,甲亢的臨床表現(xiàn),①全身表現(xiàn)：怕熱，多汗，乏力，體重減輕;②神經(jīng)精神方面：神經(jīng)質(zhì)，易激動，情緒不穩(wěn)定，焦慮不安，活動過多，注意力分