白細胞分化抗原和黏附分子

1、青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),Medical Immunology,第五版,第七章 白細胞分化抗原和黏附分子,(CD molecules and adhesion molecules),教學(xué)內(nèi)容,人白細胞分化抗原 黏附分子 CD和黏附分子及其單抗的臨床應(yīng)用,前 言,免疫應(yīng)答過程有賴于免疫系統(tǒng)中細胞間的相互作用，包括細胞間直接接觸和通過分泌細胞因子或其它活性分子介導(dǎo)的作用。免疫細胞之間相互識別的物質(zhì)基礎(chǔ)是

2、細胞膜分子，包括細胞表面的多種抗原、受體和其它分子。細胞膜分子通常也稱為細胞表面標記（cell surface marker）。白細胞分化抗原和粘附分子是兩類重要的免疫細胞膜分子。,第一節(jié) 人白細胞分化抗原 （leukocyte differentiation antigen）,一、人白細胞分化抗原的概念,（一）概念：,白細胞分化抗原（leukocyte differentiation antigen）是指造血干細胞在分化成熟

3、為不同譜系、分化不同階段及細胞活化過程中，出現(xiàn)或消失的細胞表面標記分子。,一、人白細胞分化抗原的概念,（二）特點：,1.白細胞分化抗原除表達在白細胞之外，還表達在巨核細胞/血小板譜系。白細胞分化抗原還廣泛分布于非造血細胞如血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞等。 2.白細胞分化抗原大都是跨膜的蛋白或糖蛋白，含胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)；有些白細胞分化抗原是以糖基磷脂酰肌醇連接方式，錨定在細胞膜上。,一、人白細胞分

4、化抗原的概念,根據(jù)人白細胞分化抗原胞膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特點,可分為不同的家族（family）或超家族（superfamily），常見的有：,免疫球蛋白超家族（IgSF）、細胞因子受體家族 、整合素家族、C型凝集素超家族 、腫瘤壞死因子超家族（TNFSF）腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）等。,一、人白細胞分化抗原的概念,（三）CD的概念：,應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來自不同實驗室的單克隆抗體所識別的同一分化抗原歸為同一個分

5、化群，簡稱CD（cluster of differentiation） 。人CD的編號已從CD1命名至CD350，可大致劃分為T細胞、B細胞、髓系細胞、NK細胞、血小板、粘附分子、內(nèi)皮細胞、細胞因子受體等14個組。（P68,表7-1）,1.與T細胞識別、粘附、活化有關(guān)的CD分子,二、人白細胞分化抗原的功能,CD3,CD3　CD3分子與T細胞受體組成TCR/CD3復(fù)合物，分布于T細胞和部分胸腺細胞表面，在TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著關(guān)鍵作用

6、。CD3分子由γ、δ、ε、ζ和η五種鏈組成。CD3γ、δ和ε鏈均屬免疫球蛋白超家族（IgSF）成員，跨膜區(qū)通過帶負電的氨基酸與TCRαβ或TCRγδ鏈跨膜區(qū)帶正電氨基酸形成鹽橋，使之穩(wěn)定形成TCR/CD3復(fù)合物。CD3η和ζ鏈結(jié)構(gòu)相似， 胞膜外區(qū)很短，由半胱氨酸形成鏈間二硫鍵，組成ζζ同源二聚體或ζη異源二聚體。胞漿區(qū)有“免疫受體酪氨酸活化基序”結(jié)構(gòu)，其中的酪氨酸磷酸化后，可活化有關(guān)激酶，傳遞TCR/CD3介導(dǎo)的活化途徑的信號。,CD

7、4,CD4為單鏈跨膜糖蛋白，胞膜外區(qū)結(jié)構(gòu)屬IgSF成員，共有4個IgSF結(jié)構(gòu)域，CD4分子的第一、二個結(jié)構(gòu)域可與MHCⅡ類分子的非多態(tài)區(qū)結(jié)合。第一個V樣結(jié)構(gòu)域是艾滋病毒（HIV）的受體，與HIV gp120相結(jié)合。CD4是T細胞TCR/CD3識別抗原的輔助受體，通過胞膜外區(qū)與抗原提呈細胞（APC）表達的MHCⅡ類分子的結(jié)合、及其胞漿區(qū)與p56lck激酶的結(jié)合，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。,CD8,CD8分子是由α、β鏈借二硫鍵連接的異源二聚體，胞

8、膜外區(qū)結(jié)構(gòu)均屬IgSF。α鏈V樣區(qū)與MHC I類分子非多態(tài)的α3區(qū)域結(jié)合，胞漿區(qū)可與p56lck激酶相連，參與T細胞活化和增殖的信號傳遞。CD8也是T細胞的輔助受體，可以增強TCR與相應(yīng)抗原肽:MHC分子結(jié)合后的信號刺激。,CD40L,CD40L又稱CD154，屬于TNF超家族成員，以三聚體形式結(jié)合CD40分子。人CD40L主要表達在活化CD4+ T細胞、部分CD8+ T細胞和γδ T細胞。CD40L結(jié)合到B細胞表面CD40產(chǎn)生的信

9、號，是B細胞進行免疫應(yīng)答和淋巴結(jié)生發(fā)中心形成的重要條件。,2.與B 細胞識別、粘附、活化有關(guān)的CD分子,二、人白細胞分化抗原的功能,CD40,CD40分子屬于腫瘤壞死因子受體超家族，胞膜外區(qū)為富含半胱氨酸重復(fù)序列。CD40表達于成熟B細胞、某些上皮細胞和內(nèi)皮細胞、淋巴樣并指細胞、濾泡樹突狀細胞以及活化的單核細胞。T細胞上CD40L與B細胞上CD40結(jié)合是誘導(dǎo)B細胞再次免疫應(yīng)答和生發(fā)中心形成的必需條件。,CD79a/CD79b,CD79a

10、又稱mb-1或Igα，CD79b又稱B29或Igβ。CD79a和CD79b通過二硫鍵組成異源二聚體，表達于除漿細胞外B細胞發(fā)育的各個階段，是B細胞特征性標記。CD79a/CD79b與mIg以非共價鍵相連，組成BCR復(fù)合物，BCR中mIg主要為mIgM和mIgD。CD79a/CD79b與TCR/CD3復(fù)合體中CD3分子作用十分相似，其胞漿區(qū)的ITAM可結(jié)合B細胞內(nèi)信號分子中SH2結(jié)構(gòu)域，從而介導(dǎo)由BCR途徑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。,3.免疫球蛋白F

11、c段受體,二、人白細胞分化抗原的功能,五類Ig的不同功能主要與其結(jié)構(gòu)有關(guān)。機體內(nèi)許多細胞表面具有不同類或亞類Ig的Fc受體，IgFc段通過與Fc受體結(jié)合介導(dǎo)Ig重要的生理功能或參與病理損傷過程。,3.免疫球蛋白Fc段受體,第二節(jié) 細胞黏附分子 （cell adhesion molecule，CAM）,細胞黏附分子的概念,細胞粘附分子是眾多介導(dǎo)細胞間或細胞與細胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱。粘附分子以受體-配體結(jié)合的形式發(fā)揮

12、作用，使細胞與細胞間，細胞與基質(zhì)間，或細胞-基質(zhì)-細胞間發(fā)生粘附，參與細胞的識別，細胞的活化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，細胞的增殖與分化，細胞的伸展與移動，是免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、凝血、腫瘤轉(zhuǎn)移以及創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理和病理過程的分子基礎(chǔ)。,細胞黏附分子的結(jié)構(gòu)特點,CAM的分子結(jié)構(gòu)由三部分組成：①胞外區(qū)：肽鏈的N端部分，帶有糖鏈，負責(zé)與配體 的識別；②跨膜區(qū)：多為一次跨膜；③胞質(zhì)區(qū)：肽鏈的C端部分，或與質(zhì)膜下的骨架成分

13、 直接相連，或與胞內(nèi)的化學(xué)信號分子相連，以活 化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。,細胞黏附分子的分類,粘附分子根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點可分為： 整合素家族、 選擇素家族、 免疫球蛋白超家族、 鈣粘素家族 。,一 、整合素家族,整合素家族最初是因此類粘附分子主要介導(dǎo)細胞與細胞外基質(zhì)的粘附，使細胞得以附著而形成整體而得名。 整合素家族的粘附分子都是由α、β兩條鏈（或稱亞單位）經(jīng)非共價鍵連接組成的異源二聚體。α

14、、β鏈共同組成識別配體的結(jié)合點。,一 、整合素家族,結(jié)合配體位置,整合素分子的基本結(jié)構(gòu)示意圖,一 、整合素家族,結(jié)構(gòu)：由αβ兩條鏈經(jīng)非共價鍵連接組成的異二聚體。組成：至少14種α亞單位和8種β亞單位，以β亞單位可 將整合素家族分為8個組。分布：一種整合素可分布于多種細胞，同一種細胞也往往 有多種整合素的表達。表達水平可隨細胞分化和 生長狀態(tài)發(fā)生改變。,二、選擇素家族,結(jié)構(gòu)：家族各

15、成員胞膜外結(jié)構(gòu)域相似，均由C型凝集素 （CL）結(jié)構(gòu)域、EGF結(jié)構(gòu)域和補體調(diào)控蛋白結(jié)構(gòu) 域（CCP）組成。其中CL結(jié)構(gòu)域是選擇素結(jié)合 配體部位。組成：有L、P和E選擇素三個成員。配體：主要識別一些寡糖基團。主要是唾液酸化 的路易斯寡糖（sialyl Lweisx，sLex即CD15s） 或類似結(jié)構(gòu)分子，主要表達于白細胞、內(nèi)皮細

16、 胞和某些腫瘤細胞表面。,二、選擇素家族,三、黏附分子的功能,1.免疫細胞識別中的輔助受體和協(xié)同刺激或抑制信號 CD4/CD8 --- MHC-Ⅱ/MHC-Ⅰ CD28 --- B7 CD2 --- CD58 LFA-1* --- ICAM,三、黏附分子的功能,2.炎癥過程中白細胞和血管內(nèi)皮細胞黏附中性粒細胞沿血管壁滾動 ：中性粒

17、細胞*寡糖---E選擇素*內(nèi)皮細胞中性粒細胞穿越血管壁 ：中性粒細胞*LFA-1---ICAM-1 *內(nèi)皮細胞,三、黏附分子的功能,3.淋巴細胞歸巢(lymphocyte homing) 概念：淋巴細胞通過歸巢受體定向移動至外周免疫器官的過 程。 包括向淋巴器官歸巢、淋巴細胞再循環(huán)、向炎癥部位遷 移等。 淋巴細胞*L-選擇素---地址素*高內(nèi)皮細胞 淋巴細胞*LFA-1---ICAM-1 *高

18、內(nèi)皮細胞,第三節(jié) CD分子和黏附分子及其單克隆抗體的臨床應(yīng)用,闡明發(fā)病機制 CD4與HIV、AIDS在疾病診斷中的應(yīng)用 CD4/CD8在疾病預(yù)防和治療中的應(yīng)用 CD3mAb+T+補體 去除T，治療移植排斥反應(yīng),第三節(jié) CD分子和黏附分子及其單克隆抗體的臨床應(yīng)用,本 章 小 結(jié),掌握白細胞分化抗原和粘附分子的概念。掌握與T、B細胞識別、粘附、活化有關(guān)CD分子的