微生物的感染與免疫

1、微生物的感染與免疫,細(xì)菌的感染與免疫病毒的感染與免疫真菌的感染與免疫,微生物教研室編制,細(xì)菌→機(jī)體→感染→病原菌 病原菌(pathogenic bacterium)、非病原菌(nonpathogenic bacterium)二者并非絕對(duì)的，條件致病菌(conditioned pathogen)或機(jī)會(huì)致病菌(opportunistic pathogen)是指有些細(xì)菌在正常情況下并不致病，但當(dāng)在某些條件改變的特殊情況

2、下可以致病,第一節(jié),細(xì)菌的感染,一、感染的來(lái)源,外源性感染： 病人、帶菌者、帶菌動(dòng)物與病毒內(nèi)源性感染： 大多屬正常菌群醫(yī)源性感染： 隱伏狀態(tài)留居的病原菌,二、傳播方式與途徑,呼吸道消化道創(chuàng)傷接觸感染節(jié)肢動(dòng)物叮咬感染,三、感染的類型,感染的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局是宿主體和致病菌相互作用的復(fù)雜過(guò)程，根據(jù)兩者力量對(duì)比，感染類型可分為隱性感染、顯性感染、和帶菌狀態(tài)三種。,機(jī)體抗感染免疫力較強(qiáng)或侵入的病菌數(shù)量少，毒力較弱

3、，感染后機(jī)體損害較輕，不出現(xiàn)或出現(xiàn)不明顯臨床癥狀，又稱亞臨床感染。2.顯性感染 致病菌感染宿主體后出現(xiàn)明顯臨床癥狀，稱為顯性感染。 根據(jù)病情緩急可分為急性感染、慢性感染。 根據(jù)感染部位可分為局部感染、全身感染。,1.隱性感染,全身感染即致病菌或其毒性代謝產(chǎn)物向全身播散引起全身癥狀的一種感染類型。,常見(jiàn)幾種情況：①菌血癥：致病菌由局部一過(guò)性或間斷性侵入血流，但未在血中生長(zhǎng)繁殖，也無(wú)明顯

4、中毒癥狀。如傷寒早期。②毒血癥：致病菌只在機(jī)體局部生長(zhǎng)繁殖，細(xì)菌不入血但其產(chǎn)生的毒素入血，引起中毒癥狀。多見(jiàn)于G+菌，如破傷風(fēng)、白喉等。,③敗血癥：細(xì)菌入血，并且大量繁殖產(chǎn)生毒性產(chǎn)物，引起全身性中毒癥狀如高熱、皮膚粘膜瘀斑、肝脾腫大等。如鼠疫桿菌、炭疽桿菌。④膿毒血癥：化膿性病菌入血后大量繁殖，并隨血流擴(kuò)散至其他組織器官，引起新的化膿性病灶。如金黃色葡萄球菌感染常導(dǎo)致多發(fā)性肝膿腫、皮下膿腫、腎膿腫等。,3.帶菌狀態(tài) 致病菌在隱

5、性感染或顯性感染后并未消失，在體內(nèi)繼續(xù)留存一定時(shí)間，與機(jī)體免疫力處于相對(duì)平衡狀態(tài)，并不斷向體外排菌，成為重要傳染源。,第一節(jié),正常菌群與條件致病菌,第二節(jié),細(xì)菌的致病性,細(xì)菌引起疾病的性能稱為致病性，質(zhì)的概念，由細(xì)菌種屬?zèng)Q定細(xì)菌引起疾病的強(qiáng)弱程度稱為毒力，量的概念，細(xì)菌毒力有強(qiáng)弱之分毒力常用：半數(shù)致死量/半數(shù)感染量 表示（LD50/ID50）,菌毛等粘附因子 菌體表面結(jié)構(gòu)

6、 侵襲力 莢膜與糖萼 侵襲性酶 外毒素 毒素 內(nèi)毒素,細(xì) 菌 的 毒 力,,,,,一、細(xì)菌的毒力,病原菌毒力有強(qiáng)弱，無(wú)毒株之分，毒力可以改變強(qiáng)毒→無(wú)毒（疫苗），構(gòu)成細(xì)菌毒力的物質(zhì)基礎(chǔ)是侵襲力和毒素

7、,1、菌體表面結(jié)構(gòu),菌毛等粘附因子與細(xì)菌的致病有關(guān) G-如痢疾桿菌、淋球菌、致病性大腸桿菌均有菌毛 G+如A簇鏈球菌的膜磷壁酸為粘附因子莢膜和類莢膜物質(zhì) 如：肺炎球菌、炭疽桿菌在一定條件下形成莢膜 如：A簇鏈球菌有M蛋白 傷寒、副傷寒桿菌表面有Vi抗原 某些大腸桿菌有K抗原,（一）侵襲力,病原菌突破機(jī)體的某些防御機(jī)能，并在體內(nèi)定居繁殖和擴(kuò)散的能力，稱為侵襲力(invas

8、iveness) 構(gòu)成侵襲力的物質(zhì)基礎(chǔ)是： 菌體表面結(jié)構(gòu) 侵襲性酶類,2、侵襲性酶,A簇鏈球菌產(chǎn)生鏈激酶和透明質(zhì)酸酶，又稱擴(kuò)散因子DAN酶，使粘稠的膿汁變?yōu)橄÷洌溓蚓a(chǎn)生血漿凝固酶：致病性葡萄球菌產(chǎn)生,3、其他,有些細(xì)菌能產(chǎn)生載鐵體，鐵在人體內(nèi)均以結(jié)合蛋白形式存在，有載鐵體的細(xì)菌與人體蛋白競(jìng)爭(zhēng)鐵的來(lái)源，使細(xì)菌生存，有毒的結(jié)核桿菌有

9、分枝菌素，即為載鐵體,（二）毒素(toxin),可分為外毒素(exo-toxin)和內(nèi)毒素(endo-toxin)，其來(lái)源、性質(zhì)和作用不同,1、外毒素,產(chǎn)生外毒素的細(xì)菌 主要為G+菌：破傷風(fēng)梭菌、肉毒梭菌、白喉棒狀桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌 次要為G-菌：痢疾桿菌、鼠疫桿菌、霍亂弧菌外毒素由細(xì)菌分泌到細(xì)胞外，而志賀氏菌和大腸桿菌的外毒素由細(xì)胞溶解后才釋放到細(xì)胞外,毒性作用強(qiáng)，并對(duì)組織有一定選擇性 肉毒

10、毒素最強(qiáng)-神經(jīng)毒素 1mg能殺死2億只小鼠，毒性比KCN大1萬(wàn)倍。肉毒毒素能阻斷膽堿能神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，使眼和咽肌等麻痹：眼瞼下垂、復(fù)視、斜視、吞咽困難。嚴(yán)重者呼吸麻痹而致死 白喉毒素-細(xì)胞毒素 對(duì)外周神經(jīng)末梢，心肌等有親和性，通過(guò)抑制易感細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成而導(dǎo)致外周神經(jīng)麻痹和心肌炎等 破傷風(fēng)痙攣毒素-神經(jīng)毒素 阻斷上下神經(jīng)元之間正常抑制性沖動(dòng)傳遞，導(dǎo)致

11、骨骼肌強(qiáng)直性痙攣,大多數(shù)外毒素是蛋白質(zhì) 多數(shù)不耐熱： 破傷風(fēng) 60℃ 20分鐘 白喉-外毒素 58-60℃ 1小時(shí) 2小時(shí) 葡萄腸毒素 100℃ 30分鐘 具有良好抗原性 0.4%甲醛處理

12、脫毒 ，保留抗原性成類毒素,類毒素 注入機(jī)體后，可刺激機(jī)體產(chǎn)生具有中和作用，產(chǎn)生抗毒素 結(jié)構(gòu)：外毒素由： 一種無(wú)毒B的亞單位肽鏈與易感細(xì)胞受體結(jié)合 另一種A亞單位肽鏈為毒素中心，決定毒素的毒性效應(yīng) 二者單獨(dú)對(duì)機(jī)體或組織細(xì)胞無(wú)致病作用，因毒素結(jié)構(gòu)的完整性是致病的必備條件,無(wú)毒亞單位（B）的抗原性強(qiáng) 提純后可作為良好的亞單位疫苗，又

13、可同易感細(xì)胞膜受體結(jié)合，阻止完整的毒素分子與易感細(xì)胞結(jié)合，有可能用于預(yù)防某些疾病細(xì)菌外毒素按作方式分為： 神經(jīng)毒、細(xì)胞毒、腸毒素,2、內(nèi)毒素(endotoxin),是G-菌細(xì)胞壁外膜中的脂多糖 (lipo poly saccharide LPS)菌體死亡破裂或人工裂解后釋放 內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)：1、 O特異性多糖：決定不同細(xì)菌菌體抗原（O抗原）的特異性2、核心多糖：同屬甚至不同屬的G-菌可有共同的核心多糖。故有

14、些細(xì)菌有交叉抗原并出現(xiàn)交叉血清學(xué)反應(yīng)3、脂質(zhì)A：是內(nèi)毒素的主要毒性組分,內(nèi)毒素耐熱 100℃1小時(shí)不破壞，需160℃2-4小時(shí)，不能制成類毒素，內(nèi)毒素注入機(jī)體產(chǎn)生的相應(yīng)抗體，無(wú)中和內(nèi)毒素作用內(nèi)毒素的生物學(xué)活性（引起此活性的物質(zhì)主要是類脂A）1、發(fā)熱反應(yīng) 極微量?jī)?nèi)毒素(1-5ng/kg)注入人體2小時(shí),體溫上升,維持4小時(shí),內(nèi)毒素作用于肝枯否氏細(xì)胞、中性粒細(xì)胞→釋放內(nèi)源性熱原質(zhì)→刺激

15、下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞,2、白細(xì)胞反應(yīng) 內(nèi)毒素→WBC↓↑（LPS誘生中性粒C釋放因子→骨髓→中性粒C↑ 例外的是傷寒內(nèi)毒素WBC↓3、內(nèi)毒素血癥與內(nèi)毒素休克 內(nèi)毒素在血液中可作用于血小板、白細(xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)。釋放組胺、5羥色胺、前列腺素、激肽等血管活性介質(zhì) 小血管收縮和舒張功能紊亂而成微循環(huán)障礙，血液淤滯于微循環(huán)，有效循環(huán)量↓血壓↓，使組織器官毛細(xì)血管供

16、血不足、缺氧、酸中毒、休克，導(dǎo)致微循環(huán)擴(kuò)張，靜脈回流血量減少，組織灌注不足，缺氧，酸中毒等，嚴(yán)重時(shí)引起休克（以微循環(huán)衰竭和低血壓為特征）、DIC。,內(nèi)毒素,,家兔皮內(nèi)注射,,再次靜脈注射同種或異種內(nèi)毒素,8-24h,,第一次注射部位出血壞死，為局部Shwartzman現(xiàn)象,4、Shwartzman現(xiàn)象與DIC,若兩次均為靜脈途徑，則出現(xiàn)兩側(cè)腎皮質(zhì)壞死、最終死亡，為全身性Shwartzman現(xiàn)象,5、小量?jī)?nèi)毒素能激活B細(xì)胞，產(chǎn)生多克隆抗體

17、 促進(jìn)T細(xì)胞成熟 激活NK細(xì)胞活性，誘生IFN、TNF、CSF、IL-6等，激活Mφ增強(qiáng)吞噬和消化能力，并能釋放干擾素，鱟試驗(yàn)(Limalus test)是目前檢測(cè)內(nèi)毒素最敏感的方法，可檢出0.01-1ng/ml內(nèi)毒素，1-5ng/Kg即可發(fā)熱,二、細(xì)菌侵入的數(shù)量,毒力強(qiáng)的病原菌，侵入機(jī)體時(shí)有數(shù)個(gè)細(xì)菌就可發(fā)生感染，如鼠疫桿菌毒力弱的細(xì)菌，如沙門(mén)氏菌屬中食物中毒的病原菌，常需攝入數(shù)億個(gè)細(xì)菌才導(dǎo)致急

18、性胃腸炎,三、細(xì)菌的侵入部位,有了一定毒力和數(shù)量，還要有適當(dāng)?shù)那秩氩课?，否則不能構(gòu)成感染。 如： 傷寒桿菌（經(jīng)口）→小腸 腦膜炎球菌（呼吸道）→鼻咽部 破傷風(fēng)桿菌（創(chuàng)傷）→破傷風(fēng) 結(jié)核桿菌（多途徑）→入侵最常見(jiàn)肺,第三節(jié),宿主的免疫性,免疫器官細(xì)菌→感染機(jī)體→ 免疫細(xì)胞 免疫分子

19、→之間相互協(xié)作、互相制約、密切配合，共同完成復(fù)雜的免疫功能，病原菌入侵機(jī)體，首先遇非特異性免疫力，然后產(chǎn)生特異性免疫,,,一、天然免疫(innate immunity) 又稱非特異性免疫,（一）屏障結(jié)構(gòu)1、皮膚與粘膜機(jī)械性阻擋與排除作用分泌抗菌物質(zhì)：汗腺→乳酸、脂肪酸、 溶菌酶、胃酸、蛋白酶正常菌群拮抗作用,2、血腦屏障,由軟腦膜 、脈絡(luò)叢、腦血管及星狀膠

20、質(zhì)細(xì)胞等組成，主要通過(guò)腦毛細(xì)血管，內(nèi)皮細(xì)胞層的連接，緊密和微弱的飽飲作用來(lái)阻擋細(xì)菌病毒和毒性產(chǎn)物，從血流進(jìn)入腦組織或腦脊液 嬰幼兒血腦屏障發(fā)育尚未完善，易發(fā)生腦膜 炎，腦炎等,3、胎盤(pán)屏障,由子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜組成，妊娠三個(gè)月內(nèi)，此屏障的功能尚未發(fā)育成熟，母體感染時(shí)，病原體可能通過(guò)胎盤(pán)侵入胎兒造成畸形，甚至死亡,（二）吞噬細(xì)胞,1、種類小吞噬細(xì)胞：指中性粒細(xì)胞，血流中僅1小時(shí)左右入組織→壽命1-3天大吞

21、噬細(xì)胞：血液中單核細(xì)胞2-3天進(jìn)入組織→組織中Mφ，有不同名稱，肝內(nèi)枯氏細(xì)胞，星狀細(xì)胞，肺內(nèi)塵細(xì)胞，結(jié)締組織稱組織細(xì)胞血液中單核細(xì)胞和組織中巨噬細(xì)胞構(gòu)成單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng),2、吞噬和殺菌過(guò)程,①吞噬細(xì)胞與病原菌相互接觸 通過(guò)趨化因子：多糖類物質(zhì)；C3a,C5a,c567；組織細(xì)胞釋放的酶類能使吞噬細(xì)胞向感染部位移行此稱為趨化作用，分為： 陽(yáng)性趨化作用： 陰性趨化作用：綠膿桿菌傷寒桿菌的內(nèi)毒素，破傷風(fēng)外毒

22、素麻痹吞噬細(xì)胞，阻止吞噬細(xì)胞移行，稱為陰性趨化作用,②吞入病原菌：形成吞噬體或吞飲體③殺死破壞病原菌：形成吞噬溶酶體，內(nèi)有溶菌酶，髓過(guò)氧化物酶，乳鐵蛋白，防御素，活性氧中介物（Ro1)和活性氮中介物（RNI）可殺死病原菌，進(jìn)一步由蛋白酶，多糖酶，核酸酶（脂酶等）消化分解。中性粒細(xì)胞殺菌機(jī)制依氧、非依氧、髓過(guò)氧化物酶和非髓過(guò)氧化物酶,3、吞噬作用的后果：,隨病原菌的種類、毒力和人體免疫程度不同而異，化膿性球菌被吞噬后，5—10分鐘 內(nèi)死

23、亡，完全吞噬。結(jié)核桿菌，布氏菌，軍團(tuán)菌等胞內(nèi)菌為不完全吞噬，不僅不被殺死，甚至在胞內(nèi)生長(zhǎng)繁殖→隨之?dāng)U散,（三）體液因素：,補(bǔ)體系統(tǒng)乙型溶素溶菌酶,二、特異性免疫,特異性免疫建立在非特異性免疫基礎(chǔ)上特異性免疫進(jìn)一步增強(qiáng)非特異性免疫作用特異性免疫包括體液免疫和細(xì)胞免疫病原菌→機(jī)體 抗體(IgG IgM IgA IgE IgD）

24、致敏或免疫T細(xì)胞 淋巴細(xì)胞 (TD) (TC) 細(xì)胞毒作用,,,三、胞外菌感染： 體液免疫起作用四、胞內(nèi)菌感染： 致敏T細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子及Tc殺傷靶C五、外毒素感染的免疫： 抗毒素中和外毒素形成Ag-Ab復(fù)合物被吞噬細(xì)胞吞噬。血循環(huán)中抗毒素為IgG，粘膜局部抗毒素為SIgA,

25、病毒的感染,一、病毒的致病作用 整體水平的病毒感染（一、二、三、四） 細(xì)胞水平的病毒感染（五） 病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的作用（六）,(一)病毒傳播方式1、水平傳播是病毒主要通過(guò)皮膚、粘膜(呼吸道、消化道或泌尿生殖道)傳播，在特定條件下可直接進(jìn)入血液循環(huán)(如輸血、機(jī)械損傷、昆蟲(chóng)叮咬等)而感染機(jī)體。這種傳播方式稱為水平傳播。2、垂直傳播是通過(guò)胎盤(pán)或產(chǎn)道將病毒由親代傳播給子代的方式稱為垂直傳播或圍生期

26、傳播。感染途徑多種多樣 。,表24-1 人類病毒的感染途徑,,主要感染途徑 傳播方式及媒介 病毒種類,,呼吸道 空氣、飛沫或皮屑 流感病毒、鼻病毒、麻疹病毒、 風(fēng)疹病毒、腮腺炎病毒、

27、水痘病毒 腺病毒及部分EB病毒與腸道病毒等,消化道 污染水或食品 脊髓灰質(zhì)炎病毒、其他腸道病毒、輪狀

28、 病毒、甲肝病毒、戊肝病毒、部分腺病毒,輸血、注射或 污染血或血制品 人類免疫缺陷病毒、乙肝病毒 、 器官移植 污染注射器 丙肝病毒、巨細(xì)胞病毒等,眼或泌尿生殖道 接觸、游泳池、性交 人類免疫缺陷病毒、皰疹病毒1、2型、

29、 腸 道病毒70型、腺病毒、乳頭瘤病毒,經(jīng)胎盤(pán)/圍生期 宮內(nèi)、分娩產(chǎn)道、哺乳等 乙肝病毒、人類免疫缺陷病毒、

30、 巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒,破損皮膚 昆蟲(chóng)叮咬、狂犬、鼠類 腦炎病毒、出血熱病毒、狂犬病病毒,,,,,,,病毒侵入機(jī)體后，按一定的方式在機(jī)體內(nèi)播散，主要表現(xiàn)有三種方式形式：1、局部播散：呼吸道及腸道黏膜上皮細(xì)胞是某些病毒的靶細(xì)胞，病毒在黏膜上皮細(xì)胞中增殖后向相鄰組織細(xì)胞擴(kuò)散產(chǎn)生炎癥，但病毒并不侵入血流。這種感染形式又稱為表面感染，如流感病毒所致的呼吸道炎癥，輪狀病毒所致

31、的急性腸炎等。,,2、血循環(huán)播散：有些病毒首先在局部增殖，然后通過(guò)淋巴液進(jìn)入血流，形成第一次病毒血癥，病毒再隨血循環(huán)進(jìn)入易感 組織并大量增殖后，再次進(jìn)入血流引起第二次病毒血癥，最后到達(dá)靶器官，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、腦炎病毒所致的感染。,3、沿神經(jīng)軸索移行：某些具有嗜神經(jīng)性的病毒，其所致疾病的臨床表現(xiàn)體現(xiàn)出沿神經(jīng)軸索移行的特點(diǎn) ，如水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）在其原發(fā)感染水痘發(fā)生以后，即隱伏于脊髓后根神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)節(jié)中，再發(fā)時(shí)病毒沿感覺(jué)神經(jīng)到

32、達(dá)其所支配的皮膚細(xì)胞內(nèi)增殖，分布產(chǎn)生帶狀皰疹。,(二)病毒感染類型 病毒侵入宿主體后，因病毒種類，毒力和機(jī)體免疫力等不同，可表現(xiàn)出不同的感染類型。根據(jù)臨床癥狀有無(wú)，可分為顯性感染、隱性感染。1、顯性感染：病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)大量增殖，引起細(xì)胞破壞或組織損傷或毒性產(chǎn)物積累達(dá)一定程度時(shí)， 機(jī)體就將出現(xiàn)癥狀，稱為顯性感染。顯性感染可表現(xiàn)在局部，如IFV、 HSV，也可是全身感染，如乙腦病毒，脊髓灰質(zhì)炎病毒等。,appran

33、t infection,2、隱性感染：由于病毒毒力弱或機(jī)體防御能力較強(qiáng)，病毒進(jìn)入機(jī)體后不能大量增殖，或未到達(dá)靶細(xì)胞即被消滅，不引起明顯臨床癥狀者稱隱性感染，又稱非顯性感染或亞臨床感染。隱性感染十分多見(jiàn)，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、乙腦病毒等即以隱性感染為主。隱性感染的機(jī)體仍有向外散播病毒而成為傳染源的可能，在流行病學(xué)上有十分重要意義。根據(jù)臨床癥狀的長(zhǎng)短，可分為急性與持續(xù)性感染等。 ,subclinical infection,持續(xù)性感染：病

34、毒在機(jī)體內(nèi)持續(xù)存在數(shù)月，數(shù)年，數(shù)十年，可出現(xiàn)癥狀，也可不出現(xiàn)癥狀而長(zhǎng)期帶毒，稱為持續(xù)性感染如HIV、HBV等。根據(jù)病程又分為三大類：,persistent viral infection,A、慢性感染(chronic infection)：顯性或隱性感染后，病毒并未完全清除，可持續(xù)存在于血液或組織中并不斷排出體外，或經(jīng)輸血、注射而傳播，病程長(zhǎng)達(dá)數(shù)月～數(shù)十年，患者表現(xiàn)輕微或無(wú)臨床癥狀，稱慢性感染。如HBV等。,B、潛伏感染(laten

35、t infection)：經(jīng)急性或隱性感染后，病毒基因存在于一定組織或細(xì)胞內(nèi)，但并不能產(chǎn)生感染性病毒。在某些條件下病毒被激活而急性發(fā)作，表現(xiàn)臨床癥狀。僅在急性發(fā)作期才可檢出病毒，在非發(fā)作期，用一般常規(guī)法不能分離出病毒，稱為潛伏感染。如HSV-1感染后潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)中，VZV感染后潛伏在脊髓后根N節(jié)，當(dāng)機(jī)體受物理、化學(xué)、生理或環(huán)境因素影響，免疫功能下降時(shí)，則潛伏的病毒活化，增殖，發(fā)生唇單純皰疹和皮膚的帶狀皰疹。隨著機(jī)體免疫功能的改善，病

36、毒又潛伏回原處。,C、慢發(fā)病毒感染(遲發(fā)感染)：病毒感染后，有很長(zhǎng)的潛伏期，達(dá)數(shù)月～數(shù)年～數(shù)十年，以后出現(xiàn)慢性進(jìn)行性疾病，最終常為致死性，稱為慢發(fā)病毒感染。如麻疹病毒引起的亞急性硬化性全腦炎(SSPE)，多數(shù)在2歲前有麻疹病毒感染，到青春期才發(fā)作，平均潛伏期7年，發(fā)生率為1/100萬(wàn)，表現(xiàn)為中樞NS疾病。還有Kuru病，羊瘙癢病、CJ病等。,slow virus infection,(三)感染過(guò)程與結(jié)局 取決于病毒與機(jī)體間相互作

37、用。例如病毒完成全部感染過(guò)程造成嚴(yán)重?fù)p傷，甚至致感染者死亡，還可出現(xiàn)隱性感染或使感染中止成為頓挫感染，或感染者最終清除病毒而恢復(fù)健康。(四)動(dòng)物模型是為研究和闡明病毒感染機(jī)制不可缺少和替代的工具，最為理想的動(dòng)物模型是完全能模擬人體的感染過(guò)程。如黑猩猩感染人乙型和丙型肝炎病毒。,病毒的致病機(jī)制一、病毒感染對(duì)宿主細(xì)胞的致病作用,細(xì)胞水平的病毒感染 是病毒感染人體進(jìn)入易感細(xì)胞內(nèi)增殖，導(dǎo)致細(xì)胞損傷或產(chǎn)生其他變化。常用的方法

38、是通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)的變化、細(xì)胞新陳代謝或抗原性的改變等；同時(shí)可以依據(jù)病理組織超微結(jié)構(gòu)加以判斷；亦可借助核酸雜交技術(shù)研究核酸。可歸結(jié)為以下幾類：,1、溶細(xì)胞型感染是病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制成熟后，在很短時(shí)間內(nèi)一次釋放大量子代病毒，細(xì)胞被裂解而死亡。主要見(jiàn)于無(wú)包膜，殺傷性強(qiáng)的病毒，如脊髓灰質(zhì)炎病毒。常導(dǎo)致CPE。機(jī)制：A、抑制宿主細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)的合成，使細(xì)胞新陳代謝功能紊亂造成細(xì)胞病變或死亡；B、破壞宿主細(xì)胞的溶酶體，釋

39、放其中的水解酶引起細(xì)胞的自溶；C、損傷宿主細(xì)胞器，表現(xiàn)為細(xì)胞核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和核糖等損傷，在組織學(xué)上可出現(xiàn)”混濁腫脹“。,2、穩(wěn)定狀態(tài)感染是有包膜的病毒以出芽方式釋放子代病毒，因其過(guò)程相對(duì)緩慢，所致病變相對(duì)較輕，細(xì)胞在短時(shí)內(nèi)并不立即被溶解與死亡。例如流感病毒，皰疹病毒等。,3、細(xì)胞凋亡：是由宿主細(xì)胞基因所指令發(fā)生的一種生物學(xué)過(guò)程。當(dāng)死亡基因被激活后，可出現(xiàn)細(xì)胞膜鼓泡，細(xì)胞核濃縮，染色體DNA被降解，在凝膠電泳時(shí)出現(xiàn)階梯式的DNA條

40、帶。例如人類免疫缺陷病毒，腺病毒感染細(xì)胞后或直接由感染病毒本身，或由病毒編碼蛋白間接地作為誘導(dǎo)因子可引發(fā)細(xì)胞凋亡。4、細(xì)胞增生與細(xì)胞轉(zhuǎn)化：有少數(shù)病毒感染細(xì)胞后不僅不抑制細(xì)胞DNA合成，反而促進(jìn)細(xì)胞的DNA合成。例如SV40病毒。,Transformation: The virus infects the cell non-productively , and is found in the form of viral DNA, ei

41、ther integrated in the host cell DNA , or non-integrated , or in both states . The properties of the cells are changed dramatically , a process called transformation. Transformed cells have similar p

42、ro-perties to tumour cells, and a detailed study of the me-chanism of viral transformation has led to some understanding of the molecular basis of cancer. Only members of some virus families are able to transform ce

43、lls. These include herpers-viruses , adenoviruses, hepadnaviruses , papovaviruses, and poxviruses , of the DNA viruses, and of the RNA viruses, only retroviruses. It should be noted that transformation is a rare ev

44、ent: at most only 1 in 105 cells infected by a particular virus will become transformed.,The main properties of the transformed cells are listed below:1.Loss of contact inhibition of growth.2.High saturation density.3

45、.Less requirement for serum factors.4.Indefinite number of cell divisions.5.Viral antigens expressed.6.Fibronectin（纖維結(jié)合素）absent.7.Fetal antigens often found8.Changes in agglutinability by plant lectins（植物血凝素）.9.In

46、duction of tumours in experimental animals.,5、病毒基因的整合：從基因水平研究發(fā)現(xiàn)，病毒基因整合入宿主細(xì)胞可有兩種方式：一種是逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制過(guò)程中以雙鏈DNA整合入細(xì)胞染色體DNA的階段，一種整合稱為失常式整合(aberration)，主要見(jiàn)于DNA病毒，即病毒感染細(xì)胞后，病毒的DNA在細(xì)胞核內(nèi)可偶然地以部分病毒基因片段與細(xì)胞的染色體DNA隨機(jī)進(jìn)行重組，從而使整合病毒DNA隨細(xì)胞分裂而帶入子細(xì)

47、胞中。6、包涵體的形成,二、病毒感染對(duì)機(jī)體的致病作用（一）病毒對(duì)組織器官的親嗜性與組織器官的損傷（二）免疫病理?yè)p傷1、體液免疫病理作用：通過(guò)二種途徑：①Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)：病毒(如皰疹病毒、IFV等)→細(xì)胞→表面出現(xiàn)新Ag→與特異性Ab結(jié)合→激活補(bǔ)體→引起細(xì)胞破壞。②Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)：病毒衣殼蛋白或包膜Ag→產(chǎn)生相應(yīng)的Ab→Ag-Ab復(fù)合物→可沉積在腎毛細(xì)血管基底膜、關(guān)節(jié)滑膜、肺部等→激活補(bǔ)體后通過(guò)Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)造成腎小球基底膜損傷、關(guān)節(jié)

48、炎(如HBV)、細(xì)支氣管炎和肺炎(如RSV)等。,2、細(xì)胞免疫病理作用：病毒Ag→致敏淋巴細(xì)胞Tc、TDTH→a.在殺傷病毒的同時(shí)，損傷受病毒感染而細(xì)胞膜出現(xiàn)新Ag的靶細(xì)胞，造成細(xì)胞病變，b.有些病毒因其蛋白質(zhì)與宿主細(xì)胞的某些蛋白間有共同的抗原性(如麻疹病毒，腮腺炎病毒等與腦組織間)，可通過(guò)細(xì)胞免疫造成自身免疫應(yīng)答，引起腦炎等。c.還有些病毒如HBV感染肝細(xì)胞后使隱蔽的抗原暴露，通過(guò)特異性細(xì)胞免疫→自身免疫損傷。,（三）、抑制免疫系統(tǒng)

49、功能：與病毒直接侵犯免疫細(xì)胞有關(guān)。HIV→侵犯CD4+的Th細(xì)胞→引起Th細(xì)胞的大量破壞和死亡→細(xì)胞免疫和體液免疫功能均受損(即受感者形成獲得性免疫缺陷狀態(tài)，因而極易并發(fā)病毒、真菌、寄生蟲(chóng)等感染和惡性腫瘤→死亡) 。麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、CMV等感染→能抑制淋巴細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化→細(xì)胞免疫功能低下，OT試驗(yàn)出現(xiàn)轉(zhuǎn)(-)。,二、機(jī)體的抗病毒免疫 機(jī)體的抗病毒免疫不僅要清除細(xì)胞外游離的病毒，又要清除細(xì)胞內(nèi)的病毒。由天然免疫

50、（非特異性免疫）和特異性免疫兩者協(xié)同作用完成。歸納在一起，主要介紹幾個(gè)因素：,,先天不感受性：人和動(dòng)物對(duì)病毒感染所表現(xiàn)出的先天不感染性比對(duì)其他微生物感染明顯，如除人和黑猩猩以外，其他動(dòng)物對(duì)HBV不易感。這種先天不感受性與宿主的遺傳性關(guān)系密切。宿主細(xì)胞缺少相應(yīng)的受體、代謝類型的非容許性及正常體溫等多種因素均可阻礙病毒的感染性。,（一） 巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞MΦ對(duì)阻止病毒感染和促使病毒感染的恢復(fù)具有重要作用。其特點(diǎn)有：①對(duì)所有病毒均可非

51、特異性地吞噬、降解和清除， ②在抗體、補(bǔ)體、淋巴因子等作用下，可以發(fā)揮廣泛的免疫效應(yīng)作用。NK細(xì)胞能殺傷許多病毒感染的靶細(xì)胞，是抗病毒感染中主要的非特異性殺傷細(xì)胞，其特點(diǎn)有：①其殺病毒作用不受病毒抗原或MHC限制，②其活性可被IFN增強(qiáng)。,（二）干擾素1、定義：是個(gè)體出生后，機(jī)體受到病毒或其他干擾素誘生劑刺激MΦ、淋巴細(xì)胞、體細(xì)胞等多種細(xì)胞所產(chǎn)生的一種具有抗病毒、抑制細(xì)胞分裂、調(diào)節(jié)免疫功能的低分子糖蛋白。在全身性病毒感染

52、過(guò)程，發(fā)生病毒血癥后數(shù)小時(shí)，血清中往往已有IFN出現(xiàn)。產(chǎn)生IFN是細(xì)胞的一種正常功能，只不過(guò)一般情況下這種功能被抑制。,INTERFERON,2、IFN分類：由人類細(xì)胞誘生的干擾素，根據(jù)其抗原性不同分三種：α、β、γ，每種又根據(jù)其AA順序不同分若干亞型，如α-1，α-2，α-3，亞型中還有不同變種用英文小寫(xiě)字母“a,b,c……表示”。目前被正式批準(zhǔn)的IFN為IFN-α1b、IFN-α2a、IFN-α2b、IFN-β、IFN-γ。IF

53、N-α由白細(xì)胞產(chǎn)生，IFN-β由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，IFN-γ由T細(xì)胞產(chǎn)生。α和β干擾素屬于Ⅰ型干擾素，抗病毒能力強(qiáng)。γ干擾素屬Ⅱ型干擾素，其對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能較強(qiáng)。,3、IFN的生物學(xué)功能 抗病毒作用 抗腫瘤作用 調(diào)節(jié)免疫功能作用。,,,IFN的生物學(xué)活性,,,,,抗病毒,抗腫瘤,免疫調(diào)節(jié),,,,誘生2’，5’-寡腺 苷腺酸合成酶誘生蛋白激酶

54、誘生2’，5’-磷酸二酯酶,抑制細(xì)胞繁殖抑制腫瘤病毒的增殖達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化,激活Mφ激活NK誘導(dǎo)MHC-Ⅰ激活CTL調(diào)節(jié)抗體生成抑制遲發(fā)性超敏反應(yīng),,,4、IFN的抗病毒機(jī)理 病毒或其他誘生劑(如LPS、polyI:C等)→細(xì)胞→產(chǎn)生滅活抑制蛋白的特殊因子→干擾素基因脫抑制→產(chǎn)生IFN→作用于鄰近細(xì)胞膜上IFN-Receptor→激活細(xì)胞的IFN基因→合成抗病毒蛋白質(zhì)(包括蛋白激酶，2′～5′A合成酶，和

55、2-磷酸二酯酶，蛋白酶)→抑制病毒蛋白合成及復(fù)制，干擾病毒的組裝和釋放。,5、IFN抗病毒作用的特點(diǎn),①?gòu)V譜抗病毒且活性較高：對(duì)各種病毒均有不同程度的作用；1mg純化的IFN有2億個(gè)活性單位，10個(gè)IFN分子可使一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒狀態(tài) ②間接的抗病毒：IFN使鄰近正常細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白質(zhì)，抑制病毒蛋白質(zhì)的合成，是抑制作用而不是殺滅病毒,③早期即發(fā)揮作用：細(xì)胞受病毒感染后數(shù)小時(shí)，在病毒復(fù)制的同時(shí)即形成或釋放IFN，其產(chǎn)生較特異性免疫產(chǎn)

56、物早(如抗體或致敏T細(xì)胞等)。所以IFN用于病毒感染的治療，早期應(yīng)用較好，目前IFN及其誘生劑已用于治療一些病毒感染，如IFN對(duì)HCV、HBV、IFV等感染有很好療效。④有相對(duì)種屬特異性：IFN在同種細(xì)胞上的活性最高，即由人類細(xì)胞產(chǎn)生的IFN作用于人體較好，一般不作用于其他動(dòng)物。,6、IFN的抵抗力,IFN分子量小，對(duì)外界環(huán)境敏感：4℃可保存較長(zhǎng)時(shí)間，-20 ℃可長(zhǎng)期保存活性，56 ℃被滅活，易被蛋白酶破壞,（三）中和抗體

57、1、定義：裸露病毒的衣殼蛋白或有膜病毒的包膜子粒刺激機(jī)體產(chǎn)生的與病毒結(jié)合后能消除或減弱病毒感染性的抗體，稱中和抗體。在殺死細(xì)胞外的游離病毒中起主要作用。與中和抗體相對(duì)應(yīng)的是非中和抗體,由病毒內(nèi)部抗原或病毒表面非中和抗原所誘發(fā)，不能中和病毒的感染性，稱為非中和Ab，可用補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)檢測(cè)，故又稱補(bǔ)體結(jié)合抗體，無(wú)保護(hù)作用，但有調(diào)理作用和對(duì)病毒性疾病的輔助診斷作用。 ,2、中和抗體的種類,最近發(fā)現(xiàn)，IgA可在細(xì)胞中起中和病毒作用(如仙

58、臺(tái)病毒)，這與以前認(rèn)為的中和抗體只能中和胞外病毒有所不同。,注意,,種類 作用機(jī)制及強(qiáng)弱 能否通過(guò)胎盤(pán) 舉例,,IgG 可清除病毒血癥、中和作用強(qiáng)， 可通過(guò)胎盤(pán) 是主要的病毒中和抗體，其出現(xiàn)比IgM晚， 但效價(jià)高 ，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，,,IgM 可清除病毒血癥，但其作用較IgG弱。 不

59、能通過(guò)胎盤(pán) Rubv,CMV等 病毒感染后最早出現(xiàn)（胎兒亦是） 因此新生兒臍血中查出 ，此抗體可作早期診斷。 IgM抗體，可診斷為宮內(nèi)感染,,SIgA 為局部抗體，可阻止病毒的入侵， 腸道病毒 對(duì)控制粘膜感

60、染(如上呼吸道和腸道) 呼吸道病毒 起重要作用(在粘膜表面中和病毒)。,,3、中和抗體的作用機(jī)制①改變病毒表面構(gòu)型，阻止病毒吸附于易感細(xì)胞，使之不能穿入細(xì)胞內(nèi)增殖。②與病毒抗原形成免疫復(fù)合物，被MΦ吞噬清除。③與病毒表面抗原結(jié)合→激活補(bǔ)體→溶解病毒。④ADCC作用：MΦ，NK細(xì)胞表面有Fc受體，當(dāng)IgG抗體與帶有V-Ag的

61、靶細(xì)胞結(jié)合后，可發(fā)揮抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。,（四）血凝抑制抗體 表面含有血凝素（HA）的病毒感染后，機(jī)體產(chǎn)生的可抑制血凝現(xiàn)象的抗體。IgG、 IgM均有此活性。 IgA則無(wú)。如乙型腦炎病毒、流感病毒等血凝抑制抗體也能中和病毒的感染性，具有保護(hù)作用。,（五）非中和抗體 針對(duì)有包膜病毒的基質(zhì)或其中的核蛋白、或病毒表面具有融合功能的酶或病毒復(fù)制酶等的抗體，因其與病毒入侵易感細(xì)胞不相關(guān)，故無(wú)中和作用，而得之。由于可通過(guò)補(bǔ)體結(jié)合反應(yīng)

62、而檢測(cè)，故又稱補(bǔ)體結(jié)合抗體，對(duì)病毒性感染有時(shí)具有診斷價(jià)值。,（六）抗體介導(dǎo)對(duì)靶細(xì)胞的作用 因有包膜病毒感染細(xì)胞后，細(xì)胞膜可出病毒編碼的蛋白，能與相應(yīng)抗體結(jié)合，在補(bǔ)體參與下裂解細(xì)胞；也可通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）裂解與破壞病毒感染的細(xì)胞。,（七）細(xì)胞免疫作用,對(duì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的病毒，其免疫主要依賴細(xì)胞免疫。通過(guò)二種途徑：即CTL和TDTH 。,①CTL途徑：CTL與靶細(xì)胞接觸后通過(guò)分泌兩種分子：穿孔素和細(xì)胞毒素來(lái)直

63、接殺傷帶有病毒抗原的靶細(xì)胞，CTL的殺傷效應(yīng)大多受MHC-I抗原限制。②TDTH途徑：通過(guò)釋放多種淋巴因子來(lái)殺滅病毒。如淋巴毒素——可直接破壞病毒；MΦ趨化因子、移動(dòng)抑制因子、活化因子——吸引MΦ聚集，吞噬和殺滅病毒；IFN-γ—增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞作用。,真菌的感染（一）致病性真菌感染 主要通過(guò)外源性感染，引起皮膚、皮下和全身性真菌感染。常見(jiàn)的為皮膚癬菌，通過(guò)嗜角質(zhì)性在皮膚局部大量繁殖、機(jī)械刺激和代謝產(chǎn)物的作用引起局部炎癥

64、和病變。深部真菌感染可在吞噬細(xì)胞內(nèi)繁殖，引起組織慢性肉芽腫性炎癥和組織壞死。如腳癬、手癬等。 皮膚癬真菌包括毛癬菌屬、表皮癬菌屬、小孢子癬菌屬。,皮下組織感染真菌包括：著色真菌：是一種外源性感染，使破損皮膚變黑。主要侵犯肢體皮膚，潛伏期約一個(gè)月，長(zhǎng)者數(shù)月至一年。病程長(zhǎng)達(dá)幾十年。申克孢子絲菌：是一種二相性真菌。由土壤、塵埃，經(jīng)微小損傷侵入皮膚，沿淋巴管分布，引起急性或慢性肉芽腫，使淋巴管形成鏈狀硬結(jié)，稱為孢子絲菌性下疳。,（二

65、）條件致病性真菌感染,主要通過(guò)內(nèi)源性感染，常見(jiàn)的有白假絲酵母菌（白色念珠菌）和新型隱球菌。 白色念珠菌常寄生在人口腔、上呼吸道、腸道與陰道黏膜上，引起疾病的有7種，以白色念珠菌致病力最強(qiáng)。如鵝口瘡、口角炎及陰道炎等。 新型隱球菌是隱球菌中唯一致病的真菌，可侵犯皮膚、黏膜、淋巴結(jié)、骨、內(nèi)臟等，引起慢性炎癥和膿腫。尤其易侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致亞急性或慢性感染。,（三）真菌變態(tài)反應(yīng)性疾病 本身不致病，侵入體

66、內(nèi)或經(jīng)皮膚黏膜接觸引起變態(tài)反應(yīng)，引起尋麻疹、接觸性皮炎、哮喘、過(guò)敏性鼻炎等。,（四）真菌性中毒 主要指糧食或飼料上的真菌產(chǎn)生毒素，人、畜食后可導(dǎo)致急性中毒，稱~（mycotoxicosis）。如赤霉病麥中毒是由鐮刀菌等產(chǎn)毒真菌引起，表現(xiàn)有肝、腎、心肌、腦等器官病變。,（五）真菌毒素與腫瘤 研究最多的是黃曲霉毒素可誘發(fā)肝癌； 赭曲霉產(chǎn)生的黃褐毒素可誘發(fā)肝腫瘤； 鐮刀菌T-2毒素誘發(fā)大鼠胃癌、胰腺癌、