放射治療聯(lián)合免疫治療

1、放射治療聯(lián)合免疫治療,浙江省腫瘤院放療科浙江省放射腫瘤學重點實驗室鄭 曉,傳達2016年5月-首屆中國肺癌精準診療論壇精神,今天的話題,放射治療的尖端技術(shù)—精準穩(wěn)？診斷技術(shù)的進展推進了個體化治療我們對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)歸了解多少？腫瘤免疫治療現(xiàn)狀放療對腫瘤免疫的影響,放射治療消除癌癥與尖端技術(shù),腫瘤局部--精密醫(yī)學物理學,運動控制精度,精準診療,腫瘤放射治療的理想境界只對腫瘤進行照射，不給腫瘤周圍正常組織照射。達到:殺滅腫瘤,

2、又不產(chǎn)生明顯的放射毒性和并發(fā)癥,精確放射治療技術(shù)—SBRT、SABR,,,- 大劑量的單次或低分割(少于5次分割） - 高度幾何學的精準度 (-1mm) 腫瘤銳利的邊緣 - SBRT治療過程需要一個高可行度的邊緣,立體定向放射治療: SBRT 立體消融放療： SABR,早期NSCLC的SBRT：里程碑意義,RTOG 0236研究美國蒂默曼--Timmerman報告了59例 NSCLC 無法耐受手術(shù)的早期（T1-2NOMO

3、，中位年齡72歲）59例患者中有55例可行分析評價，其余44例為T1，11例為T2SBRT方案： 18Gy/f,54Gy/3f/14d,間隔40小時-8天（組織密度糾正計算后）結(jié)果:中位生存期32.6個月 2年 LCR 93.7% 3年 LCR 97.6% LRC-87% 2年 PFS 66.6% 3年 PFS 48.3% M OS：48.1M 2年 OS 72.0%

4、 3年 OS 55.8%,,Robert Timmerman, et al. JAMA,2010 ;303(11):1070-1076,患者對SBRTDE的耐受性： 研究方案預(yù)設(shè)的3級及4級不良事件發(fā)生率為12.7%和3.6% 其包括：缺氧、低鈣血癥、肺炎及肺功能的減退,Population,Treatment,Endpoints,SABR,手術(shù),F

5、ailure, Survival, Toxicity, and Treatment-Related Death at 3 Years,*p=0.037,Chang et al., Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):630-7,Ⅰ期非小細胞肺癌隨機分組：SABR與手術(shù),無復發(fā)生存,總生存,,并發(fā)癥: 3級以上治療相關(guān)并發(fā)癥Surgery高于SBRT,Pattern of failure after SABR in

6、stage I NSCLC,1092 pts with median F/U 31.7 months Local failure 3.7% LN failure 7.2% DM: 16.6%,在Ⅰ期非小細胞肺癌SABR后失效模式,(Zhao and Chang, Int. J Rad Onc Bio Phy, 2015),,治療前,老年男性腺癌, PET/CT分期: cT1N0M0; Stage IA; 50Gy/5

7、f, BED=100Gy,,治療后1月復查,典型病例,I期NSCLC中10%發(fā)現(xiàn)CTC;15%區(qū)域LN有微轉(zhuǎn)移;17%發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,局部加全身治療???,今天的話題,放射治療的尖端技術(shù)—精準穩(wěn)？診斷技術(shù)的進展推進了個體化治療我們對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)歸了解多少？腫瘤免疫治療現(xiàn)狀放療對腫瘤免疫的影響,NSCLC診斷：,從解剖學的圖像/組織學,NSCLC診斷：,非小細胞肺癌驅(qū)動突變譜,中國人群肺鱗癌基因突變譜,J Clin Oncol,

8、2012，Chest 2014 (Our own data),NSCLC診斷：,非小細胞肺癌精確分子分型,中國非小細胞肺癌人群驅(qū)動突變譜,EGFR: Science, 2004, New England J Med, 2004HER2: Cancer Cell, 2002ALK: Nature, 2007RET: Nature Med, 2012ROS1: Cell, 2011BRAF: Nature, 2009AKT1:

9、Nature, 2010FGFR: Science,2012,循環(huán)腫瘤細胞/脫氧核糖核酸，單細胞分子分析/途徑和免疫學的作用,Crowley, E. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2013, 10: 472–484,低濃度：在晚期癌癥平均17 ng/ml 血漿 低比例：腫瘤DNA可以介于0.01%和93%之間0.01% and 93%,ctDNA檢測方法在EGFR突變：普遍應(yīng)用,,Real-time

10、monitoring,Representing summation of spatial heterogeneity,,,cfDNA的特征,外周血是由于它的非侵入性的和容易獲得理想的標本。ctDNA被釋放到細胞凋亡和壞死的原發(fā)腫瘤細胞血、轉(zhuǎn)移或CTC和已被證明具有相同的遺傳特征與相應(yīng)的腫瘤組織。 使用血漿DNA的表皮生長因子受體的突變檢測可以擴散到每一個病人。特別是，它來自不同的腫瘤區(qū)域，并可能克服組織中的表皮生長因

11、子受體突變的異質(zhì)性。同時，動態(tài)監(jiān)測EGFR TKI敏感及耐藥基因可以提高非小細胞肺癌患者的全過程管理。,Presented By Enriqueta Felip at 2015 ELCC,,從基礎(chǔ)臨床病理特征到基因型肺癌治療的革命增加,,增加腫瘤的個體化治療,組織學,分子分型,今天的話題,放射治療的尖端技術(shù)—精準穩(wěn)？診斷技術(shù)的進展推進了個體化治療我們對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)歸了解多少？腫瘤免疫治療現(xiàn)狀放療對腫瘤免疫的影響,實體腫瘤,機制

12、的復雜性,多通路、多基因的共同作用 每個基因可能存在DNA、RNA或蛋白質(zhì)多水平的異常 同一基因也可能同時存在多個突變位點,研究策略,候選基因法（正向，驗證已知） 基于高通量技術(shù)平臺的組學研究（逆向、發(fā)現(xiàn)未知）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,影響腫瘤免疫周期的治療方法,1. 腫瘤細胞抗原釋放 Chemotherapy Radiation therapy Tar

13、geted therapy,2. 腫瘤抗原提呈 Vaccines、IFN-α、GM-CSF Anti-CD40、TLR agonist,3. 活化 Anti-CTLA4 Anti-CD137 Anti-CX40 Anti-CD27 IL-2、IL-12,4. T細胞向腫瘤遷移,5. T細胞侵潤腫瘤 Anti-VEGF,6. T細胞識別 腫瘤細胞

14、 CARs,7. 殺傷腫 瘤細胞Anti-PD-L1Anti-PD1IDO inhibitors,cancer cell death,Dendritic cells/APCs,APCs/T cells,CTLs,Immune and cancer cells,CTLs, cancer cells,CTLs,endothelial cells,Chen DS, Immunity. 2013;39(1):1-10,,P

15、D1/PD-L1Anti-PD-1: nivolumabAnti-PD-L1: MPDL3280A,,,MDSC,Treg,TAM,Neutrophil,Cancer cells,CCL2, CSF1, CXCL12, VEGFA, IL-4, SEMA3A,CCL5, CL22, PGE2, TNF, galectin 1,GM-CSF, CXCL1, VEGF, CXCL2, IL-1β, PGE

16、2, CXCL5, MIF,CXCL15, HMGB1,Th17,IL-17,IL-6, IL-23, TGF-β,TGF-β, IL-10, βGBP,PD-L1, IL-10, B7-H4,IL-10, TGF-β,Arginase 1,CCL22,Arginase 1,DCreg,IL-10,IDO,CTLA-4,Recruitment ofImmunosuppressive cells,Phen

17、otypic and functionalswitch of immune cells,PD-1,（Yang Liu & Xuetao Cao. Journal of Molecular Medicine. 2016）,免疫抑制細胞的募集,免疫細胞表型和功能的切換,精氨酸酶 1;,作為一個尿素循環(huán)的關(guān)鍵酶,The hallmarks of cancer.Cell. 2000,Hallmarks of cancer: the

18、 next generation.Cell. 2011,,腫瘤學領(lǐng)域的熱點和進展（腫瘤微環(huán)境）,新增4個特征,腫瘤微環(huán)境,Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg,,外分泌體：腫瘤轉(zhuǎn)移的主力軍,外分泌體： -- 是細胞分泌的直徑大約為40-100納米的微小囊泡。 -- 可由機體眾多類型細胞釋放,并廣泛分布于唾液、血漿、乳汁、尿液等體液當中. -- 可攜帶多種蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA,參與細胞通

19、訊、細胞遷移、血管新生和腫瘤 細胞生長等過程.可以擴散到細胞附近區(qū)域 -- 也可被循環(huán)系統(tǒng)帶到更遠的部位，并激活受體細胞中去。 最近的研究結(jié)果表明： 2007 年,Valadi等發(fā)現(xiàn)細胞分泌的外泌體中含有生物學活性的 mRNA、 microRNA。 腫瘤產(chǎn)生的外泌體在引起腫瘤轉(zhuǎn)移、營造適合腫瘤轉(zhuǎn)移的條件， 幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視等方面都發(fā)輝有重要作用。,外分泌體：可以潛在的誘

20、導上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化因子，削弱阻擋腫瘤轉(zhuǎn)移的屏障；導致血管的通透性增加，使腫瘤細胞更容易進入血管并隨著循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。可以改造受體組織的微環(huán)境，使其更適于腫瘤細胞的生長。不同外泌體對不同器官的親和力各異，使得腫瘤擴散出現(xiàn)的地點表現(xiàn)出一定的規(guī)律。,腫瘤細胞來源的Exosomes含有mRNA、microRNA和蛋白質(zhì)。腫瘤細胞來源的Exosomes通過與受體（靶）細胞互動對話（cross talk）。將其攜帶的mRNA、microRNA

21、和蛋白質(zhì)傳送至受體細胞，促進細胞間信息的交流和傳遞，進而調(diào)控受體細胞的生物學行為。Exosomes不僅對腫瘤免疫、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移及腫瘤耐藥具有重要的調(diào)節(jié)作用，在腫瘤的診斷與治療方面也具有重要價值。,外分泌體作用,電離輻射影響的exosomes蛋白組成頭頸部鱗狀細胞癌的體外分泌,外泌體蛋白之間潛在的相互作用網(wǎng)絡(luò),（A）蛋白發(fā)現(xiàn)于外照射的細胞（217注釋蛋白質(zhì)。（B）蛋白發(fā)現(xiàn)于外來控制細胞（62注釋的蛋白質(zhì)）。蛋白質(zhì)之間的相互作用

22、是顯著的藍線，線的厚度與水平的信心。,K. Jelonek et al, ACTA ABP Biochimica Polonica Vol. 62, No 2/2015 ;265–272,電離輻射影響體外HNSCC Exosomes蛋白質(zhì)組,研究發(fā)現(xiàn)，在頭頸部鱗癌細胞暴露于電離輻射顯著影響蛋白檢測外泌體的分泌成分。在蛋白特異性過多照射細胞外泌體那些參與轉(zhuǎn)錄、翻譯、細胞分裂和細胞信號轉(zhuǎn)導。這表明，外泌體在反映細胞過程中輻射引起的變化

23、（如瞬態(tài)抑制轉(zhuǎn)錄/翻譯或應(yīng)激信號）。,蛋白質(zhì)與生物過程，它存在于外來FaDu細胞分泌受電離輻射。,結(jié)論： 輻射影響的外泌體產(chǎn)生這種效應(yīng)具有劑量和時間依賴性。從輻射得到的外泌體更容易走上共培養(yǎng)細胞和分子組成，增強細胞的遷移有特異性改變，至少部分是由于增強激活TrkA和FAK信號。研究揭示：放射治療可能通過影響細胞間信號傳遞體，并針對外泌體[離]可以提供抗腫瘤進展的外泌體的影響的一個新的治療方法的策略。,外泌體分泌,趨化因子,外泌體分泌

24、,骨髓,中性粒細胞,趨化因子的分泌,外泌體分泌被AT-Ⅱ攝取,通過外泌體的RNA激活TLR3,腫瘤外泌體RNA促進肺轉(zhuǎn)移前位通過激活肺泡上皮細胞TLR3招募中性粒細胞的形成,今天的話題,放射治療的尖端技術(shù)—精準穩(wěn)？診斷技術(shù)的進展推進了個體化治療我們對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)歸了解多少？腫瘤免疫治療現(xiàn)狀放療對腫瘤免疫的影響,Science 2013, 342:1442Nat Rev. Drug Discovery, 2011, 10:5

25、91,腫瘤免疫治療經(jīng)歷了120年的發(fā)展， 歷經(jīng)起步—發(fā)展—騰飛,腫瘤免疫治療歷經(jīng)起步—發(fā)展—騰飛1891年紐約一名外科醫(yī)生William Coley鏈球菌來治療肉瘤的試驗開始，經(jīng)歷了漫長的探索，遭遇重大挫折。1984年，美國國立癌癥研究院史蒂夫·羅森伯格(Steve Rosenberg)團隊成功地用高劑量白細胞介素2(IL-2)治愈第一例晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者(琳達)，生物治療（免疫治療）被確定為

26、繼手術(shù)、放療、化療后第四大治療手段。2010年，美國FDA批準了樹突狀細胞疫苗sipuleucel-T用于治療前列腺癌，它能夠刺激機體產(chǎn)生針對腫瘤的特異免疫。2011年，美國FDA又批準了免疫調(diào)節(jié)劑ipilimumab用于黑色素瘤的治療,抗TC負調(diào)控單抗腫瘤疫苗等,肺癌的免疫治療,肺癌體細胞高頻突變可能導致其免疫原性增加2靶向PD-L1/PD-1通路將會改變肺癌的治療,1Ton N. Schumacher et al Scienc

27、e 20152Chen DS et al.CCR 2012,免疫治療,主動免疫,被動免疫,增強免疫細胞功能,治療疫苗,免疫節(jié)點抑制劑,Cytokines,Gsk1572932ATG4010Cima Vax EGFBelagenpumatucel-LTerenpumatucelLRacotumomab,CTLA-4抑制劑PD-1抑制劑PD-L1抑制劑Other CheckpiontInhibitors,,,,針對腫瘤微

28、循環(huán),過繼性免疫,貝伐單抗西妥昔單抗曲妥珠單抗,過繼性細胞治療CIK、CTL、TIL及DC-CIK、CAR-T等,,,,個體化瘤苗,個性化瘤苗是在病人中利用高通量的二代測序?qū)δ[瘤患者的腫瘤細胞進行了基因組變異檢測，通過生物信息學分析找到了潛在可以作為疫苗設(shè)計的靶點，合成免疫原性腫瘤抗原多肽，開展個體化腫瘤疫苗研究和治療。,樹突狀細胞（DC）疫苗,以樹突狀細胞為靶向的治療性腫瘤疫苗的設(shè)計思路是讓樹突狀細胞處理加工腫瘤相關(guān)抗原，利用

29、MHCI將小分子肽（9-10個氨基酸）提呈于細胞表面，激發(fā)T細胞抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)，殺死表達腫瘤相關(guān)抗原的腫瘤細胞。,Science. 2015 May 15;348(6236):803-8.,療效標志物,通過療效標志物能夠甄別出具體個體對于擬接受腫瘤免疫療法的敏感性，從而提高病人的選擇治療方式的準確性和高效性。,Cycle 1,Cycle 2,Cycle 3,d 1 - d 21,,day0 8 15,,,day 0：

30、Isolation of PBMNCday 1-5：Chemotherapyday 8： First DC infusionday 15： Second DC infusion(DC pulsed with heat stressed auto-tumor lysates),Evaluation,,,4 weeks later,PR/CR,day 22 - day 42,day 43 - day 63,,confirm,

31、,,,,,,,L－OHP 130mg/m2 d1CF 200mg d1~55－FU 450mg/m2 d1~5,,(A): Chemotherapy + DC vaccine (CR+PR 45.07%) (B) : Chemotherapy (CR+PR 23.35%),A randomized, multi-center phase II Clinical tr

32、ails of DC-based chemoimmunotherapy of advanced colon cancer patients( 2002~2012, approved by China FDA),(150 patients),一項隨機、多中心II期臨床試驗，基于DC聯(lián)合化療治療晚期大腸癌患者（2002 - 2012、中國FDA批準）,熱應(yīng)激的自體腫瘤抗原,I期NSCLC瘤內(nèi)免疫狀況指導術(shù)后輔助化療,126例手術(shù)切除的I

33、期NSCLC標本：所有的患者均未行術(shù)后輔助治療IHC可見瘤內(nèi)CD8+TILs,PD-L1及 Foxp3+TILs均有不同程度及表達,傳統(tǒng)高危因素:分化差,脈管受侵,切緣陽性,淋巴結(jié)切檢數(shù),T>4cm,臟層胸膜受侵,PD-L1在男性, 鱗癌及分化差的腫瘤中高表達Foxp3在鱗癌及腺癌的表達率高于大細胞癌,CD8+TILs, PD-L1, Foxp3+TILs 表達與臨床特征相關(guān)性研究,CD8+TILs高浸潤 患者預(yù)后

34、好,CD8+TILs 比傳統(tǒng) 高危因素對 DFS 有更好預(yù)測效果,Low-Foxp3/high- CD8+TILs 為DFS 的預(yù)測因子,結(jié)論：對術(shù)后I期NSCLC低CD8+TILs的，即使不伴有傳統(tǒng)高危因素也強烈建議給予術(shù)后輔助化療,I期NSCLC瘤內(nèi)免疫狀況指導術(shù)后輔助化療,傳統(tǒng)高危因素:分化差,脈管受侵,切緣陽性,淋巴結(jié)切檢數(shù),T>4cm,臟層胸膜受侵,Nivolumab作用機制,腫瘤浸潤淋巴細胞表面PD-1的

35、表達與其細胞因子生成減少以及效應(yīng)功能降低有關(guān)Nivolumab與T細胞表面的PD-1結(jié)合，從而阻斷PD-L1/PD-L2觸發(fā)的免疫抑制信號通路，恢復T細胞的抗腫瘤功能。,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,PD-L1表達作為免疫關(guān)卡抑制劑biomarker的可行性,腫瘤細胞,腫瘤浸潤的免疫細胞,,Herbst R S, et al. Nature, 2014, 515(7528): 563

36、-567.Powles T, et al. Nature, 2014, 515(7528): 558-562.,PD-L1在人類腫瘤中廣泛表達,a Surgical tumor specimens (internal Genentech data from non-trial samples). NSCLC samples include collaboration with Ignacio Wistuba (MD An

37、derson) and David Shames (Genentech).b PD-L1 expression assessed with proprietary Genentech/Roche IHC reagent.,PD-L1 (NSCLC),PD-L1 (Melanoma),Positive PD-L1 staining(proprietary Genentech/Roche PD-L1 IHC)High sensitiv

38、ity and specificity in FFPE samples,PD-1/PD-L1藥物預(yù)測上市時間,Ref: FirstWord Lists,FDA批準的免疫關(guān)卡抑制劑----截至2015年底,Yervoy. Princeton, NJ: Bristol-Meyers Squibb Company; 2013.Opdivo. Princeton, NJ: Bristol-Meyers Squibb Com

39、pany; 2015.Keytruda. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co. Inc.; 2015.,Slide 17,Roy Herbst 2015 ASCOKerr et al. JTO 2015,PD-L1的表達作為biomarker存在的問題,PD-L1的表達作為biomarker存在的問題,腫瘤異質(zhì)性——不同瘤種以及同一腫瘤的不同區(qū)域腫瘤病灶和轉(zhuǎn)移灶之間的差異活檢和治療之間

40、的時間間隔抗體以及染色情況有效性的界定（界定值 cut-offs）表達PD-L1的細胞類型（免疫細胞 vs 腫瘤細胞，或兩者皆有）表達的部位（細胞表面 vs 細胞內(nèi)膜 vs基質(zhì)細胞）強度，多少百分比為“陽性”分布，斑狀 vs 彌漫性， 腫瘤內(nèi) vs 腫瘤周圍,,免疫反應(yīng)的調(diào)控機制非常復雜僅憑單一的PD-L1表達作為biomarker似乎是不夠的,今天的話題,放射治療的尖端技術(shù)—精準穩(wěn)？診斷技術(shù)的進展推進了個體化治療我

41、們對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)歸了解多少？腫瘤免疫治療現(xiàn)狀放療對腫瘤免疫的影響,放療對抗腫瘤免疫的雙重影響,RT：免疫抑制作用；免疫增強作用 Ab scopal(遠隔效應(yīng))：機制 RT治療領(lǐng)域以外的腫瘤表現(xiàn)，已有腫瘤特異性抗體增加，T細胞活化因子升高，出現(xiàn)新的抗腫瘤抗體：由全身炎癥或免疫反應(yīng)引起的RT野外的腫瘤轉(zhuǎn)歸。,N Engl J Med. 2012;366(10):925–931.IJROBP. 2013;85(2):293–295

42、,Radiation Dose Effect in Stage III NSCLC,S/p Concurrent ChemoRT,Kong et al, RSNA Boost, 2008,,物理或生物劑量不足,,物理或生物劑量過度,,物理或生物劑量適宜,Teng F, et al..Cancer Letters 2015: 365 : 23–29,放療對抗腫瘤免疫的雙重影響,,Adapted Haikerwal et al. Ca

43、ncer Letters 2015,,放射劑量,傳統(tǒng)分割,超分割,放療誘導腫瘤細胞死亡,有絲分裂障礙,凋亡,自噬,壞死,衰老,Cellular Immunity Enhanced After SABR, but Decreased After CFRT of Non-Small Cell Lung Cancer Patients,ASTRO 2015，Abs#1078,結(jié)論：早期NSCLC的細胞免疫在SABR后增強，但常規(guī)放療后下降,非

44、小細胞肺癌患者SABR后增強細胞免疫 但CFRT后是降低了細胞免疫,,,Siva，Callahan，Kron ef al. Acfa oncologica 2015:1-8,SABR后可觀察到的炎癥反應(yīng),治療前,治療后,SABR誘導免疫原性，增加機體免疫,DAMP，損傷相關(guān)分子模式； GITR，糖皮質(zhì)激素誘導的腫瘤壞死因子受體家族相關(guān)基因； PD-1，程序性細胞死亡1； PD-L1，細胞程序性死亡1配體1

45、； TIM3，T細胞免疫球蛋白及粘蛋白域containing-3。,Bernstein MB, Nature Reviews/Clincal oncology, . doi:10.1038/nrclinonc.2016.30,系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和攻擊，提高療效,Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 927-943,放療可增強T細胞和NK細胞的抗腫瘤效應(yīng),Oncology (Williston Park). 2015

46、 May ; 29(5): 331–340.,放療對免疫系統(tǒng)的影響,SBRT將腫瘤細胞的炎性細胞打傷后，可在短時間內(nèi)激活DC細胞，釋放大量抗原，這些抗原被抗原遞呈細胞捕獲后呈遞給T淋巴細胞，T淋巴細胞產(chǎn)生淋巴因子，這些因子作用于原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細胞，產(chǎn)生抗原特異性免疫應(yīng)答。,放療激活抗腫瘤免疫反應(yīng),放療促進腫瘤抗原釋放、擴增、改變和表達放療聯(lián)接先天性免疫和獲得性免疫放療激活和增強T細胞應(yīng)答,J Clin Invest. 201

47、3;123(7):2756–2763.,單純放射治療：存在一定程度的免疫激活效應(yīng)，但不足以解除機體對腫瘤的免疫耐受，臨床放療后導致的遠隔效應(yīng)也相當罕見。單純免疫治療：免疫檢查點抑制劑在實體瘤有效率僅20-30%，長期生存者仍在少數(shù)。放療+免疫治療？？？,放療聯(lián)合免疫治療,放射遠隔效應(yīng):局部+全身治療,VaccinationCheckpointGM-CSF ……,放大助燃作用,SABR效果是通過誘導腫瘤細胞死亡的免疫激活，調(diào)節(jié)腫

48、瘤細胞的表型和正常化異常的腫瘤血管以便改善氧和藥物輸送，隨著細胞的死亡，腫瘤碎片與相關(guān)的危險信號的釋放：腫瘤相關(guān)抗原（TAA），和炎性細胞因子被激活和激活樹突狀細胞，促進抗原呈遞給免疫系統(tǒng)的細胞。然后生成的多克隆抗原特異性T細胞，其中一些可以攻擊位于輻射領(lǐng)域內(nèi)的腫瘤，以及遙遠的腫瘤；這種反應(yīng)可以通過增強全身免疫功能的增強措施而進一步增加。,,Cancer letters 2015;356:82-90.,多項研究表明：放療帶來的遠隔效應(yīng)使

49、患者獲益,放射免疫遠隔效應(yīng)重大事件,放療+抗CTLA-4抗體在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者出現(xiàn)遠隔效應(yīng),放療+抗PD-L1抗體在治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者出現(xiàn)遠隔效應(yīng),放療+GM-CSF增強實體瘤患者遠隔效應(yīng)并且改善生存,START研究：L-BLP25癌癥疫苗治療III期不可切除NSCLC的III期研究,分層因素初診時IIIA vs. IIIB期初始化療/放療 CR/PR vs. SD同步 vs. 序貫放療地理區(qū)域,主要終點：OS * *

50、*次要終點：至癥狀進展時間 (TTSP)；TTP(研究者評估)安全性,* ?2周期的含鉑化療，放療?50Gy,R,多中心、隨機、雙盲研究,2:1,*,* * * 分析人群排除試驗暫停前6個月內(nèi)入組的患者,Lancet Oncol. 2014 Jan;15(1):59-68,BLP25 脂 質(zhì) 體 疫 苗,*化療選擇含鉑方案，放療≥50Gy*BLP 25脂質(zhì)體疫苗（L-BLP25）是針對腫瘤相關(guān)粘蛋白（MUC-1）的疫苗,OS

51、: p=0.123,START研究：L-BLP25癌癥疫苗治療III期不可切除NSCLC的III期研究,Lancet Oncol. 2014 Jan;15(1):59-68,L-BLP (N=829) mOS 25.6月,安慰劑 (N=410)mOS 22.3月,HR＝0.88 ，p=0.123,全組人群,Lancet Oncol. 2014 Jan;15(1):59-68,同步放化療亞組 p=0.016,序貫 p=0.38,研究結(jié)

52、果：OS (主要終點),L-BLP (N=538) mOS 30.8月,HR＝0.78 ，p=0.016,安慰劑( N=268)mOS 20.6月,L-BLP (N=291) mOS 19.4月,HR＝1.12 ，p=0.38,安慰劑( N=142)mOS 24.6月,結(jié)論,NSCLC一線放化療后L-BLP25維持治療，未達到OS顯著 獲益的主要終點在預(yù)設(shè)的初始同步放化療亞組(N=806)中，觀察到L-BLP25的獲益

53、 可達10.2個月;HR=0.78; 95%CI=0.64-0.95)。L-BLP25治療耐受性良好，未觀察到明顯的免疫相關(guān)毒性反應(yīng)。,START研究：L-BLP25癌癥疫苗治療III期不可切除NSCLC的III期研究,開展中的肺癌疫苗III期臨床試驗,https://clinicaltrials.gov,局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期肺癌（NCT02474186）,18例NSCLC，2例CR(非照射病灶完全消失)，2例PR(非

54、照射病灶最大徑縮小30%以上),局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期肺癌（NCT02474186）,發(fā)生遠隔效應(yīng)患者預(yù)后好（中位OS 20.99個月 vs 8.33個月）,局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期肺癌（NCT02474186）,SABR and IL-2: Tumor and immunological response: Abscopal effect of SABR,Before TX,I-SABR,SABR,S

55、ABR和IL-2：腫瘤和免疫反應(yīng)：SABR的異位效應(yīng),Seung et al: Sci Transl. Med 137:137, 2012,RECEL Results: Cut-off 2015/05/31,TKI,EP,PFS: 21.3 m vs 6.2 m,CCRT Vs CTRT for Stage-IIIm(+)NSCLC,評價ipilimumab聯(lián)合SBRT治療肝轉(zhuǎn)移患者： -- 靜脈注射ipilimumab

56、（3mg/kg）安全性和毒性； -- 與SBRT聯(lián)合治療 1-4個肝轉(zhuǎn)移靶病灶放射治療。 > 60例登記和遠端效應(yīng)觀察,Best %change from baseline,Best % change from baseline,%Changefrom baseline,%Change from baseline,A,B,Figure 1,Ipilimumab with SABR: Phase I res

57、ults and immunologic correlates from peripheral T-cellsTang et al: (submitted),N=31,外照射野臨床獲益>6 M: 23%與周圍CD8+ T-cells; CD8+/CD4+ T細胞比例; CD8+ T-cells 表達 4-1BB and PD1比例,- Ipim和SABR：I期結(jié)果與免疫相關(guān) 外周T細胞,ISABR：典型病例,治療前,

58、Ipi + SABR,一年后,Joe Y. Chang,Combined SABR with immunotherapy 免疫相關(guān)的異位效應(yīng)在黑色素瘤,,SABR,,AB-PD1,SABR與免疫治療聯(lián)合式,Abscopal Effect; Postow et al.N Engl J Med. 366:925, 2012,SABR是轉(zhuǎn)移癌的回歸相關(guān) 分析：在照射部位以外 增強免疫應(yīng)答,Victor et al: Nat

59、ure 529:373, 2015,ISABR: Radiation and dual checkpoint blockade,SABR + anti-CTLA-4 Ascopal effect; PD-L1 mediated resistanceCombined SABR, anti-CTLA-4 and PD-1 achieve best outcome,輻射和CTLA-4、 PD-L1雙檢查點封鎖,SABR +抗CTLA-4抗體

60、介導的抗PD-L1 ascopal效應(yīng)； SABR聯(lián)合抗CTLA-4和PD-1，達到最好的效果,輻射和CTLA-4、 PD-L1雙檢查點封鎖,SABR +抗CTLA-4抗體介導的抗PD-L1 ascopal效應(yīng)； SABR聯(lián)合抗CTLA-4和PD-1，達到最好的效果,Victor et al: Nature 529:373, 2015,放療與Ipilimumab: 肺腺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移,Golden et al. Cancer Imm

61、unol Res. 2013,August 2012 RadiotherapyConcurrent therapy6MV-X 30Gy/5f liver metastasesIpilimumab 3mg/kg iv q3w 3cs,Marked increase in CD8+ and TIA-1+(細胞毒性顆粒標志),Abscopal effect遠隔效應(yīng),放療聯(lián)合免疫關(guān)卡抑制劑-CTLA-4抑制劑,OncoImmunolo

62、gy 2014; 3:e28133,1年后,放療與Ipilimumab: 肺腺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移,T u m o r w e ig h t (g ),T u m o r w e ig h t (g ),G,1,G,1,Ig,D,D,Ig,-P,-P,G,1,Ig,D,G,-P,Ig,-P,X,R,T,+,an,ti,D,1,rl,ct,ti,ct,ti,an,ti,rl,an,ct,an,+,T,+,R,X,X,R,T,X,R,T,+,

63、ct,rl,rl,Radiation enhances the anti-PD1 effects atthe non-irradiated tumor (abscopal effect),43210,2nd tum or,2.01.51.00.50.0,P=0.0178,P=0.1302,1st tum or(irradiated),(nonirradiated),S

64、lide courtesy of J. Welsh,輻射增強的anti-PD1在非照射的腫瘤效應(yīng)（遠端效應(yīng)）,Responses,CR=2PR=5SD=5PD=9Total=39,Response rates (CR+PR) for Patients completing 4 cycle Ipi=33%,Metastatic NSCLCChemorefractoryMeasurable disease...2 sitesC

65、ontrolled brain metsECOG PS 0-2,Eligibility,# of Evaluation=18(＜4 Ipi cycles),NYU S14-00208: 2015 ASTRO,Ipim聯(lián)合局部放射治療難治性轉(zhuǎn)移性NSCLC,Johns Hopkins University回顧性研究：2011-201474例患者（NSCLC 23, 黑色素瘤 51）同步：放療前后30天內(nèi)用Nivolumab或Ipi

66、limumabSRS 46例，WBRT 28例；同步免疫治療17例觀察指標：顱內(nèi)PFS，OS,Abs#214, ASTRO 2015,PD-1/PDL-1抑制劑,腦轉(zhuǎn)移瘤的免疫治療聯(lián)合立體定向放射治療與降低新的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率有關(guān),中位PFS和OS分別為15和27個月,Abs#214, ASTRO 2015,腦轉(zhuǎn)移瘤的免疫治療聯(lián)合立體定向放射治療與降低新的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率有關(guān),p=0.0006,p<0.0001,SR

67、S同步免疫治療 可以降低腦新發(fā)病 灶的發(fā)生率和負荷SRS同步免疫治療 可能產(chǎn)生遠隔效應(yīng),,肺癌PD-L1預(yù)測療效：目前證據(jù),Passiglia F, et al. WCLC 2015. Oral 31.01,放療聯(lián)合免疫治療：領(lǐng)域面臨挑戰(zhàn),聯(lián)合最適合的有效/獲益人群---篩選/免疫藥物種類？放療聯(lián)合免疫治療的時機選擇：同步/序貫？放療劑量？分割方式？照射部位？照射范圍？放療聯(lián)合免疫治療毒副作用？