肺癌靶向治療及免疫治療淺談ppt課件

1、肺癌靶向治療及免疫治療回顧,腫瘤三科 董玲玲 2018.8.6,第一部分：NCCN指南整理：8類肺癌靶向藥推薦用法,1.EGFR2.ALK3. ROS1 4. BRAF V600E5. PD1/PD-L16. MET7. RET8. HER2,一線化療之前檢測(cè)出EGFR突變，首選厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）、吉非替尼（Gefitinib）治療，也可選擇奧西替尼（Osimertinib）

2、治療；一線化療過(guò)程中檢測(cè)出EGFR突變，則完成化療用藥方案，或者中斷化療，使用厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼或奧西替尼治療。如果進(jìn)展，則進(jìn)行考慮進(jìn)行EGFR耐藥性檢測(cè)T790M檢測(cè)，若T790M陽(yáng)性可考慮奧西替尼治療。如再次進(jìn)展，考慮化療或PD-L1療法。,1  EGFR突變,1、厄洛替尼口服150mg，每日一次。應(yīng)至少在餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)服用，持續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。如漏服，不得在下次給藥

3、前12小時(shí)內(nèi)補(bǔ)服。2、阿法替尼口服40mg，每日一次。應(yīng)至少在餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)服用，持續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。如漏服，不得在下次給藥前12小時(shí)內(nèi)補(bǔ)服。3、吉非替尼口服250mg，每日一次。可空腹服用也可與食物同服，吞咽困難的患者可將本藥片劑置于半杯飲用水（非碳酸飲料）中，無(wú)需壓碎，攪拌至完全分散（約15分鐘），即刻飲下藥液，再以半杯水沖洗杯子，飲下；也可通過(guò)鼻胃管給予該藥液。如漏服，應(yīng)盡快補(bǔ)服，但不可服用

4、加倍劑量；如距離下次服藥時(shí)間不足12小時(shí)，不得補(bǔ)服。4、奧西替尼口服80mg，每日一次。吞咽困難的患者可將本藥片劑以60ml非碳酸水?dāng)嚢璺稚⒑罅⒓达嬘?，隨后再以120-240ml水沖洗容器并立即飲用，分散藥片時(shí)不得壓碎、加熱或超聲。如需經(jīng)鼻胃管給藥，可將本藥片劑以15ml非碳酸水?dāng)嚢璺稚⒑筠D(zhuǎn)移至注射器，再以15ml水將分散容器中的剩余藥液轉(zhuǎn)移至注射器，隨后經(jīng)鼻胃管給藥，給藥后以適量的水（約30ml）沖洗鼻胃管。如漏服一劑，無(wú)需補(bǔ)

5、服，直接按原計(jì)劃給予下一劑藥物。,具體用法：,若一線化療之前檢測(cè)出ALK重排，首選用藥艾樂(lè)替尼（Alectinib）、克唑替尼（Crizotinib）或色瑞替尼（Ceritinib）；若一線化療過(guò)程中檢測(cè)出ALK重排，則完成化療用藥方案，或者中斷化療，首選用藥艾樂(lè)替尼、克唑替尼或色瑞替尼。如果進(jìn)展，可選擇換用艾樂(lè)替尼、色瑞替尼或布格替尼（Brigatinib）。,2  ALK重排陽(yáng)性,藥物用法及用量1、艾樂(lè)替尼

6、口服600mg，每日2次。應(yīng)與食物同服，如漏服一劑或服藥后嘔吐，無(wú)需補(bǔ)服，直接按原計(jì)劃給予下一劑藥物。2、克唑替尼口服250mg，每日2次。膠囊應(yīng)整體吞服，可與或不與食物同服。如漏服一劑，可立即補(bǔ)服，距離下一劑服用時(shí)間少于6小時(shí)不得補(bǔ)服。如服藥后嘔吐，則無(wú)需補(bǔ)服，在正常時(shí)間服用下一劑即可。3、色瑞替尼口服750mg，每日1次。應(yīng)空腹服用，進(jìn)餐前后2小時(shí)內(nèi)不應(yīng)給藥。如漏服，不得在下次給藥前12小時(shí)內(nèi)補(bǔ)服，如出現(xiàn)嘔吐，無(wú)需額外給藥

7、，繼續(xù)按計(jì)劃使用下一劑量。4、布格替尼口服90mg，一日1次，連用7日；若耐受，7日后增至1次180mg，一日1次。若因不良反應(yīng)以外的其他原因?qū)е聲和Ｓ盟?4日或14日以上，重新用藥時(shí)，應(yīng)先按一次90mg、一日1次，連用7日，再增至之前耐受的劑量。本藥應(yīng)整片吞服，不得壓碎或咀嚼，可與或不與食物同服。如漏服或用藥后嘔吐，不得補(bǔ)服，之后仍按原方案用藥。,具體用法,首選克唑替尼，可選色瑞替尼，用法用量參照上文。,3.ROS1重排陽(yáng)性,一

8、線使用達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼（Dabrafenib + trametinib）。發(fā)生進(jìn)展后考慮一線化療。藥物用法及用量達(dá)拉非尼口服150mg，1日2次（間隔12小時(shí)），曲美替尼口服2mg，一日1次，達(dá)拉非尼應(yīng)于每日同一時(shí)間服用，二者均應(yīng)至少于餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)服用。如漏服，達(dá)拉非尼不得在下次給藥前6小時(shí)補(bǔ)服，曲美替尼不得在下次給藥前12小時(shí)內(nèi)補(bǔ)服。,4 BRAF V600E基因陽(yáng)性,PD-L1表達(dá)≥50%，EGFR, ALK,

9、 ROS1, BRAF陰性或未知：一線選擇帕姆單抗（Pembrolizumab）；二線選擇阿特珠單抗（Atezolizumab）、納武單抗（Nivolumab）、帕姆單抗（Pembrolizumab）。,5 PD-L1陽(yáng)性,1、帕姆單抗靜脈滴注200mg，每3周1次，靜脈滴注30分鐘。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性，未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者最多使用24個(gè)月。本藥粉針劑50mg以注射用水2.3ml溶解，將復(fù)溶后的藥液或本藥注

10、射液以0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，終濃度為1-10mg/ml。本藥粉針劑經(jīng)復(fù)溶、稀釋后的溶液在室溫條件下保存不得超過(guò)6小時(shí)(包括復(fù)溶和稀釋后的存放時(shí)間及滴注時(shí)間)，2-8℃條件下保存不得超過(guò)24小時(shí)(低溫下保存后，應(yīng)待藥液恢復(fù)至室溫后再使用)，且不得冷凍。2、阿特珠單抗靜脈滴注1200mg，每3周1次，首劑滴注時(shí)間為60分鐘，若首劑滴注耐受，則后續(xù)滴注時(shí)間可改為30分鐘。不得靜脈注射(包括靜脈彈丸式注射)。本藥注射

11、液20ml僅以0.9%氯化鈉注射液250ml稀釋。若稀釋后的藥液未立即使用，可于室溫條件下保存不超過(guò)6小時(shí)(包括保存放置時(shí)間和滴注時(shí)間)，或于2-8℃冷藏條件下保存不超過(guò)24小時(shí)，保存期間均不得冷凍或振搖。3、納武單抗靜脈滴注3mg/kg，每2周1次，靜脈滴注時(shí)間為60分鐘。本藥注射液應(yīng)以0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，使其最終濃度為1-10mg/ml。稀釋后的藥液在室溫下保存不得超過(guò)4小時(shí)(包括滴注時(shí)間)，在2-8

12、℃條件下保存不得超過(guò)24小時(shí)。,,可使用克唑替尼，用法用量參照上文。,6MET基因擴(kuò)增或MET基因14外顯子跳躍突變,藥物用法及用量1、卡博替尼（Cabozantinib）膠囊口服140mg，每日一次?；蚱瑒┛诜?0mg，每日一次。不可與食物同服，服藥前至少2小時(shí)和服藥后至少1小時(shí)內(nèi)不得進(jìn)食，膠囊應(yīng)整粒吞服，片劑應(yīng)整片吞服，二者不可相互替代。如漏服，不得在下次給藥前12小時(shí)內(nèi)補(bǔ)服。2、凡德他尼（Vandetanib）口服300m

13、g，一日1次。可與或不與食物同服，不可壓碎，可將其置于60ml水中攪拌約10分鐘分散（不完全溶解）后立即服用或通過(guò)鼻胃管、胃造口術(shù)管給予，生育殘?jiān)墒褂?20ml水混合后給予。,7RET重排,藥物用法及用量1、T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine）靜脈滴注3.6 mg/kg，每21天1周期，不得靜推。本藥粉針劑100mg和160mg分別以5ml和8ml無(wú)菌注射用水溶解為20mg/ml的復(fù)溶液，溶解時(shí)需輕輕

14、旋轉(zhuǎn)藥瓶，不得振搖，溶解后的溶液應(yīng)立即使用，如不立即使用應(yīng)于2-8℃保存且于24小時(shí)內(nèi)使用，不得冷凍；使用時(shí)取所需量的復(fù)溶液，以0.9%氯化鈉注射液250ml稀釋，稀釋后的溶液應(yīng)立即使用，如不立即使用應(yīng)于2-8℃保存且于24小時(shí)內(nèi)使用，不得冷凍，不得使用5%葡萄糖溶液稀釋。首次靜滴時(shí)間為90分鐘，滴注期間及滴注后至少90分鐘內(nèi)應(yīng)觀察患者是否出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)或其他反應(yīng)，如首次滴注耐受良好，則之后滴注時(shí)間為30分鐘，滴注期間及滴注后至少3

15、0分鐘內(nèi)應(yīng)進(jìn)行觀察。,8HER2突變,EGFR-TKI耐藥的分子機(jī)制,原發(fā)性耐藥獲得性耐藥,原發(fā)性耐藥,T790MKRAS突變：EGFR下游信號(hào)通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。KRAS突變及野生型患者EGFR-TKI治療有效率分別為3%和26%。因此，KRAS突變可能與EGFR-TKI的原發(fā)性耐藥有關(guān)，并可作為EGFR-TKI療效不良的預(yù)測(cè)分子。基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)多見(jiàn)于獲得性耐藥的T790M突變和MET擴(kuò)增若等位基因頻率足夠高，也顯示出與原發(fā)性耐

16、藥有關(guān)。,EGFR-TKI耐藥的分子機(jī)制,在TKI耐藥性的EGFR突變患者中，T790M 出現(xiàn)的幾率高達(dá)50%T790M：20外顯子第790位點(diǎn)蛋氨酸 (M)替代蘇氨酸(T)，出現(xiàn)了位阻效應(yīng)，減弱了與EGFR的ATP結(jié)合力；T790M突變?cè)黾恿薊GFR- L858R突變體與ATP的親和力，而產(chǎn)生對(duì)TKI的獲得性耐藥 T790M可直接影響藥物發(fā)揮作用，當(dāng)患者被檢測(cè)到出現(xiàn)T790M 突變后，即出現(xiàn)對(duì)厄洛替尼耐藥性現(xiàn)象；但當(dāng)突變只出現(xiàn)在第

17、19位外顯子時(shí)，耐藥性情況則可能出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)基于此現(xiàn)象，靶向T790M突變出現(xiàn)了所謂第三代治療EGFR-TKIs耐藥性藥物AZD9291（奧希替尼）,原發(fā)性耐藥,T790MKRAS突變：EGFR下游信號(hào)通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。KRAS突變及野生型患者EGFR-TKI治療有效率分別為3%和26%。因此，KRAS突變可能與EGFR-TKI的原發(fā)性耐藥有關(guān)，并可作為EGFR-TKI療效不良的預(yù)測(cè)分子?；驕y(cè)序發(fā)現(xiàn)MET擴(kuò)增與原發(fā)性耐藥有關(guān)。,E

18、GFR-TKI耐藥的分子機(jī)制,獲得性耐藥,EGFR二次突變（如T790M突變的出現(xiàn)）EGFR下游信號(hào)分子活化：PI3K/AKT、PTEN、ERK/MAPK等活化體外研究顯示，PI3K的p-100a突變(PIK3CA突變）可激活PI3K/AKT通路并導(dǎo)致吉非替尼耐藥；過(guò)表達(dá)AKT可使敏感細(xì)胞系發(fā)生耐藥；PTEN缺失也可導(dǎo)致吉非替尼的獲得性耐藥。旁路激活： Met基因擴(kuò)增； Her-2擴(kuò)增： Her-2突變存在于2%-4%的N

19、SCLC，而Her-2擴(kuò)増與過(guò)表達(dá)存在于20%-35%的NSCLC。研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI耐藥患者中Her-2擴(kuò)增發(fā)生率為12%，而在未經(jīng)EGFR-TKI治療的患者中僅1%，且與T790M突變具有排他性表型轉(zhuǎn)化,EGFR-TKI耐藥的分子機(jī)制,,MET基因擴(kuò)增,MET是HGF的受體，編碼HGF酪氨酸激酶受體的跨膜區(qū)，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和擴(kuò)增有關(guān)。采用 EGFR-TKIs治療EGFR突變的NSCLC患者，在出現(xiàn)耐藥性后對(duì)其腫瘤標(biāo)本

20、進(jìn)行遺傳分析發(fā)現(xiàn)，MET基因出現(xiàn)擴(kuò)增現(xiàn)象，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)腫瘤具有上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化現(xiàn)象出現(xiàn)，說(shuō)明二者可能與NSCLC 后期治療的耐藥性有關(guān)。FISH檢測(cè)，MET陽(yáng)性肺腺癌患者較MET陰性患者具有較短的無(wú)進(jìn)展生存期與總生存；MET- FISH陽(yáng)性結(jié)果與NSCLC患者的生存及預(yù)后具有密切關(guān)系MET擴(kuò)增發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)主要是通過(guò)使ERBB3蛋白發(fā)生磷酸化，繼而激活PI3K/AKT通路，將細(xì)胞生存信號(hào)向下游傳遞，并且即使在使用EGFR-

21、TKIs時(shí)該通路依然可以發(fā)揮信號(hào)傳遞作用。所以如果同時(shí)使用EGFR-TKIs與MET抑制劑可能會(huì)阻斷PI3K/AKT通路，利于EGFR-T KIs發(fā)揮抑制癌癥進(jìn)展，這可能是一個(gè)潛在的治療NSCLC 患者獲得性耐藥的方向。,獲得性耐藥,EGFR二次突變（如T790M突變的出現(xiàn)）EGFR下游信號(hào)分子活化：PI3K/AKT、PTEN、ERK/MAPK等活化體外研究顯示，PI3K的p-100a突變(PIK3CA突變）可激活PI3K/A

22、KT通路并導(dǎo)致吉非替尼耐藥；過(guò)表達(dá)AKT可使敏感細(xì)胞系發(fā)生耐藥；PTEN缺失也可導(dǎo)致吉非替尼的獲得性耐藥。旁路激活： Met基因擴(kuò)增； Her-2擴(kuò)增： Her-2突變存在于2%-4%的NSCLC，而Her-2擴(kuò)増與過(guò)表達(dá)存在于20%-35%的NSCLC。研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI耐藥患者中Her-2擴(kuò)增發(fā)生率為12%，而在未經(jīng)EGFR-TKI治療的患者中僅1%，且與T790M突變具有排他性表型轉(zhuǎn)化,EGFR-TKI耐藥的分子機(jī)

23、制,,BRAF V600E基因突變,部分KRAS基因?yàn)橥蛔兊腘SCLC患者也會(huì)對(duì)EGFR TKI耐藥BRAF基因定位于人染色體7q34，編碼具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性的Raf蛋白，是KRAS下游信號(hào)分子，可將信號(hào)從KRAS傳至MEK1/2,CAP/IASLC/AMP聯(lián)合發(fā)布更新的肺癌患者分子檢測(cè)指南,本次更新的指南將分子標(biāo)志物分為3類：1.必須檢測(cè)的分子標(biāo)志物：包括EGFR，ALK和ROS1，對(duì)于腫瘤組織中含有腺癌成分的肺癌患

24、者，要進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)2.應(yīng)該檢測(cè)的分子標(biāo)志物：包括BRAF，MET，HER2，KRAS和RET，大的靶向測(cè)序panel應(yīng)該包括這些基因，檢測(cè)結(jié)果可以指導(dǎo)患者參加臨床試驗(yàn)，但對(duì)于只能進(jìn)行單基因檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室，不推薦常規(guī)檢測(cè)。3.正在研究中的潛在分子標(biāo)志物：目前不推薦臨床常規(guī)檢測(cè)。,Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for

25、 the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment with Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors - Guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and the Associa

26、tion for Molecular Pathology. J Thorac Oncol. 2017,PD-L1和PD-1在肺癌免疫治療中的應(yīng)用,Timelines and milestones of the development of anti-PD-1-- From gene discovery through clinical development,1992年，Tasuku Honjo 團(tuán)隊(duì)從凋亡的B細(xì)胞系中首次克隆了PD-

27、1,1999年，Honjo團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PD-1敲除小鼠具有多器官的輕微自身免疫癥狀，這一工作清楚闡述了PD-1基因的免疫抑制功能,1999年，陳列平首次克隆并鑒定了人類B7-H1； 2000年，Gordon Freeman證明了B7-H1/PD-1的相互作用，并將這一分子改名為PD-L1；2001年，Letchman 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并命名了PD-L2,2002年，陳列平團(tuán)隊(duì)證明了PD-L1途徑作為腫瘤免疫逃逸的可能機(jī)制，且在多種人類腫瘤組織而非正

28、常組織中高表達(dá),2006年，Johns Hopkins醫(yī)院首次開(kāi)展抗PD-1的臨床試驗(yàn),Drew M Pardoll, Nature immunology. 2012,,,,,,,PD1,是一種主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面的288個(gè)氨基酸的受體。于1992年由Tasuku Honjo首先克隆，由于其功能與凋亡相關(guān)，所以被稱為programed death 1 (PD1) receptor。PD1廣泛表達(dá)于CD4+、CD8+T細(xì)胞，B細(xì)

29、胞、單核細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的表面。其表達(dá)受IL2、7、15和21誘導(dǎo)。,PD-L1,表達(dá)于來(lái)源于淋巴造血系統(tǒng)的T、B、巨噬細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和肥大細(xì)胞的表面。還表達(dá)于非淋巴造血系統(tǒng)的成纖維細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、鱗狀上皮細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞、胰島細(xì)胞等。其表達(dá)于胎盤的合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞的主要功能是維持母體對(duì)胎兒免疫的耐受。此外，PDL1還表達(dá)于角膜和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，并與PD1

30、相互作用以保證眼球不發(fā)生自身免疫反應(yīng)。,原本PD-1或CTLA-4只是機(jī)體進(jìn)化出來(lái)阻止淋巴細(xì)胞暴走的，要知道一旦淋巴細(xì)胞過(guò)于活力四射時(shí)，就會(huì)釋放洪荒之力，誤殺“吃瓜群眾”正常細(xì)胞。腫瘤君憑著特異性受體給PD-1或CTLA-4成功洗腦，而后就成功忽悠殺傷性T細(xì)胞放下屠刀、上了賊船。以后淋巴細(xì)胞對(duì)待它們也就是睜一只眼、閉一只眼了。以PD-1為例，當(dāng)細(xì)胞毒T細(xì)胞上的PD-1分子與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1配體結(jié)合時(shí)，腫瘤細(xì)胞能逃脫免疫系統(tǒng)的殺

31、傷。,免疫檢查點(diǎn)（Immunecheckpoint）,免疫檢查點(diǎn)本是人體免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用的分子，起類似剎車的作用，防止T 細(xì)胞過(guò)度激活導(dǎo)致的炎癥損傷等而腫瘤細(xì)胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特性，通過(guò)過(guò)度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，抑制人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)目前研究和應(yīng)用最廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括CTLA-4、PD-1 以及其配體PD-L1 的抑制劑免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療通過(guò)抑制免疫檢查點(diǎn)活性，釋放腫瘤

32、微環(huán)境中的免疫剎車，重新激活T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)，從而達(dá)到抗腫瘤的作用,PD-1/PD-L1,PD-1作為負(fù)性調(diào)控點(diǎn)，在體內(nèi)與特異性配體（ PD-L1） 結(jié)合起作用，抑制T細(xì)胞增殖與功能，從而抑制T細(xì)胞的抗腫瘤作用抗PD-1/PD-L1的抗體通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞中PD-L1與T細(xì)胞PD-1的結(jié)合，阻斷其對(duì)T細(xì)胞的抑制，從而發(fā)揮治療作用,PD-L1表達(dá)與腫瘤,多數(shù)人類實(shí)體瘤中均有PD-L1的表達(dá)。包括：泌尿上皮癌、卵巢癌、乳腺癌、宮

33、頸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、胃癌、黑色素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌和造血系統(tǒng)腫瘤。PD-L1還表達(dá)于腫瘤微環(huán)境中。腫瘤間質(zhì)和腫瘤中浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞也有PDL1的表達(dá)。腫瘤中和腫瘤微環(huán)境中表達(dá)PD-L1的病人均對(duì)PD1-PDL1通路阻斷治療有良好的臨床反應(yīng)。,PD-1在靶向治療中被濫用,PD-1僅僅為抗PD-1治療的靶點(diǎn)分子，但對(duì)治療效果不具有預(yù)測(cè)意義。目前國(guó)內(nèi)臨床中與一般的靶向藥物診斷混淆（ALK、Her-2）主要表達(dá)在活化T細(xì)胞