hpv感染與宮頸癌

1、HPV感染與宮頸癌臨床免疫學(xué)檢驗(yàn)教研室馬淑君,看看這位英年早逝的藝人，她死于宮頸癌……,主要內(nèi)容,什么是宮頸癌？關(guān)于HPV宮頸病變與HPV感染有什么關(guān)系？宮頸癌篩查指南幾種篩查方法介紹如何預(yù)防宮頸癌？,一、什么是宮頸癌？,什么是子宮頸癌？,子宮頸癌又稱宮頸侵潤(rùn)癌，簡(jiǎn)稱宮頸癌，由癌前病變逐步發(fā)展而來(lái)的。是目前唯一病因明確、可以預(yù)防的惡性腫瘤。,子宮頸癌現(xiàn)狀,女性第二大常見惡性腫瘤全世界每年新病例數(shù)為56.5萬(wàn)在發(fā)展

2、中國(guó)家宮頸癌的發(fā)生率為發(fā)達(dá)國(guó)家6倍，有50%的病例發(fā)生在中國(guó)和印度中國(guó)每年新病例為18.15萬(wàn)中國(guó)每年有3萬(wàn)多的婦女死于宮頸癌,現(xiàn)在基本明確宮頸癌的病因就是高危型HPV的持續(xù)性感染感染HPV病毒到發(fā)展成浸潤(rùn)癌需要大約十年的歷程，只要定期進(jìn)行婦科健康檢查，就可以及早發(fā)現(xiàn)子宮頸癌癌前病變并加以治療，就可預(yù)防子宮頸癌的發(fā)生,宮頸癌可以預(yù)防和治愈,二、關(guān)于HPV(human papillomaviral ,人乳頭狀瘤病毒),電鏡下HPV

3、,HPV,具有正常細(xì)胞永生化能力及高度種屬特異性和特殊嗜上皮性，病毒DNA以整合形式存在于宿主細(xì)胞中病毒DNA儲(chǔ)存于具生發(fā)活性的基底細(xì)胞，呈隱性狀態(tài)HPV僅限于在人上皮中具有一定分化程度的角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)才能增殖皮膚、粘膜的柱狀上皮和鱗狀上皮是HPV侵犯最敏感之處HPV不進(jìn)入血液，不產(chǎn)生病毒血癥,HPV感染,10－30％成人感染HPV,性活躍人群甚至更高（50％－80％）好發(fā)年齡20-29歲(40%) 潛伏期: 3 周– 8

4、月(平均 2.8 月),HPV感染轉(zhuǎn)歸,1%－2%發(fā)生臨床可見的濕疣大多數(shù)感染無(wú)癥狀，成為潛伏感染或亞臨床感染(SPI), 與機(jī)體天然免疫有關(guān)一般1－2年內(nèi)自行清除,70%女性可以于于二年內(nèi)通過自身免疫消除,HPV傳染,脫落角質(zhì)層細(xì)胞或鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)的病毒顆粒釋放與皮損部位的直接接觸，或與污染物品的間接接觸生殖器HPV感染更多的是通過性接觸傳播無(wú)癥狀HPV生殖道隱性感染，成為HPV主要傳染源，這是造成HPV感染很常見的原因,S

5、OURCE: GRAPH ADAPTED FROM R. L. WINER ET AL., AMERICAN JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY 157, 218 (2003),美國(guó)某大學(xué)467女性大學(xué)生常規(guī)婦檢:HPV的PCR檢測(cè)結(jié)果：生殖道HPV檢出率46% 5年后60％的女性被查出過HPV感染70％女性一年內(nèi)生殖道HPV自行清除,根據(jù)病毒致癌性大小分為兩型：低危型HPV(非癌相關(guān)型，LRHPV)高危型HP

6、V（癌相關(guān)型，HRHPV） HPV感染是引起宮頸癌的主要病因,99%的宮頸癌HPV陽(yáng)性，主要HPV16 、HPV18 (約占70%） 1Bosch FX, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:796-802 2Matsukura M, et al. Int J Cancer 1995; 61:13-22,HPV分型及致癌性,三、宮頸病變與HPV感染有什么關(guān)系？,,,HPV感染

7、多數(shù)不發(fā)展成為宮頸癌，可以在9-16(8-10)個(gè)月消失;間隔半年2次HPV（＋）為HPV持續(xù)感染;28%的持續(xù)感染者 ,在2年內(nèi)發(fā)展為CIN1；70% 的持續(xù)感染者4年內(nèi)發(fā)展為CIN2;,HPV致宮頸癌機(jī)理圖式,HPV感染,持續(xù)HPV感染,細(xì)胞分化異常CIN,高度CIN,,,,,,,宮頸癌,輔助致癌劑,免疫因素,,HPV致宮頸癌進(jìn)展示意,8—10年（100%治愈）,2—5年（死亡）,,,,正常,低度病變,高度病變,原位癌,

8、侵潤(rùn)癌,,,,,,,宮頸病變與HPV感染的關(guān)系,HPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件，其相對(duì)危險(xiǎn)度或危險(xiǎn)度比值比高達(dá)250。歸因危險(xiǎn)百分比超過95%；HPV陰性者幾乎不會(huì)發(fā)生宮頸癌,四、美國(guó)關(guān)于婦女宮頸癌篩查的最新指南意見2009年11月20日,Level A1. 宮頸癌的篩查應(yīng)該從21歲以上的婦女開始，不要開始過早，以免在低危人群中帶來(lái)不必要的恐慌，以及不必要的治療2. 21-29歲年齡段的婦女，應(yīng)該每?jī)赡赀M(jìn)行一次篩查。3.

9、 30歲以上婦女，如果沒有CIN 2 或者 CIN 3，不是艾滋病病毒感染者，不處于免疫抑制狀態(tài)（例如免疫病或者器官移植后患者，需要長(zhǎng)期服用免疫抑制劑），沒有子宮內(nèi)的DES暴露史（通常指本人的母親在妊娠期曾經(jīng)接受過不適當(dāng)?shù)拇萍に刂委煵∈罚疫B續(xù)三次篩查結(jié)果都正常，可以將篩查的間隔改為每三年一次。,4.可以選擇的篩查方法，包括TCT和傳統(tǒng)的巴氏涂片 5.如果婦女因?yàn)榱夹圆∽儯ㄗ訉m肌瘤，或者良性的卵巢腫瘤）已經(jīng)切除了子宮，而且既往沒

10、有高級(jí)別宮頸病變的歷史，可以不再進(jìn)行宮頸癌的篩查6.對(duì)于30歲以上的婦女，最佳的篩查方式是同時(shí)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)篩查（TCT）和宮頸HPV病毒檢測(cè)，如果兩項(xiàng)結(jié)果都正常，屬于宮頸癌的低危人群，篩查的間隔最好在三年以上,Level B1. 已經(jīng)開始性生活，而且處于性活躍狀態(tài)的21歲以下的青年女性，應(yīng)該針對(duì)性傳播疾病以及性行為的安全，避孕方法等進(jìn)行咨詢，不需要進(jìn)行宮頸癌的篩查，如果沒有癥狀，也沒有必要使用窺具進(jìn)行陰道檢查。2. 對(duì)于65-70歲

11、的老年婦女，如果連續(xù)三次篩查結(jié)果正常，而且在過去10年里，沒有過異常的檢查結(jié)果，可以停止宮頸癌的篩查。3. 既往有過CIN2-3或者宮頸癌的治療病史的患者，應(yīng)該堅(jiān)持每年進(jìn)行宮頸癌篩查，至少20年。4. 既往有過CIN2-3的患者，即使已經(jīng)切除了子宮，仍應(yīng)該堅(jiān)持進(jìn)行宮頸癌篩查。,五、幾種篩查方法介紹,膜式液基薄層細(xì)胞學(xué)（TCT）,TCT將檢出率提高了60%左右目前全球運(yùn)用范圍最廣、用于子宮頸癌癌前篩查最可靠和最成熟的方法之一被納入

12、衛(wèi)生部、十年百項(xiàng)PCC項(xiàng)目之一,,,液 基 薄 層 細(xì) 胞 學(xué),TCT,采樣,漂洗,擰緊,記錄,標(biāo)本的采集,,,傳統(tǒng)涂片,新柏氏涂片,HPV-DNA檢測(cè),HC-II （核酸雜交檢測(cè)）,原理：在分子水平采用基因雜交-化學(xué)發(fā)光-信號(hào)放大的檢測(cè)技術(shù) 高危型：混合探針(雞尾酒探針) 13種：16、 18、 31、 33、 35、 39、 4551、 52、 56、 58、 59、 68型 低危型：5種：6、 11、 42、 43、

13、44型唯一獲美國(guó)FDA認(rèn)證可用于臨床的HPV DNA檢測(cè)技術(shù),已獲歐洲CE及中國(guó)SDA認(rèn)證,HC-II 基本原理與實(shí)驗(yàn)步驟圖示,原理是利用對(duì)抗體捕獲信號(hào)的放大和化學(xué)發(fā)光信號(hào)的檢測(cè),HC2-HPV檢測(cè)的特點(diǎn),檢測(cè)方法簡(jiǎn)單且效率高：高危HPV檢測(cè)敏感度高（98%），高的陰性預(yù)測(cè)值（99%） 如HPV DNA檢測(cè)陰性，該婦女在5～10年內(nèi)患宮頸癌的機(jī)會(huì)幾乎為零 有統(tǒng)一的臨床判定標(biāo)準(zhǔn)（≥1.0pg/ml為陽(yáng)性）,重復(fù)性好 操作不受

14、采集樣本的影響，不受操作環(huán)境的誤差影響 檢測(cè)范圍：可同時(shí)檢測(cè)13種高危型,標(biāo)本采集要求,1．檢查前準(zhǔn)備：三天內(nèi)不要做陰道沖洗或使用陰道內(nèi)藥物；24小時(shí)內(nèi)不要有性生活；非月經(jīng)期做檢查2．采樣步驟：放置陰道張開器，用專用小刷子置于宮頸口與黏膜交界處逆時(shí)針轉(zhuǎn)三圈，停留10秒；將小刷子放于專用試管中，折斷多余部分；蓋上蓋子，可見小刷子存放于試管中3．標(biāo)本在室溫可保存二周，在4℃可保存三年,六、子宮頸癌的生物學(xué)預(yù)防,,,HPV基

15、因結(jié)構(gòu)示意圖,長(zhǎng)控制區(qū),早期轉(zhuǎn)錄基因區(qū): E6、E7基因 E6、E7蛋白,晚期轉(zhuǎn)錄基因區(qū): 病毒殼粒的蛋白質(zhì),HPV疫苗預(yù)防性疫苗： 針對(duì)健康人群。靶向病毒衣殼蛋白L1和L2，刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體，以阻斷HPV感染。治療性疫苗： 應(yīng)用對(duì)象為已感染人群。靶向病毒的E6、E7蛋白。主要用于清除在上皮基底細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的病毒和HPV導(dǎo)致的異常細(xì)胞。,,乳頭瘤病毒

16、VLP的結(jié)構(gòu)模型*,,VLP(~20,000 kD),72 Capsomeres,L1 殼粒(~280 kD),5 x L1,L1 蛋白(55–57 kD),HPV 病毒樣顆粒（VLPs） 的組裝,,,,,,,,,值得注意的問題,HPV 16/18 疫苗接種將會(huì)成為使婦女遠(yuǎn)離子宮頸癌危險(xiǎn)的有效方式?！　『Y查會(huì)和疫苗接種同時(shí)存在很長(zhǎng)的時(shí)間 HPV有很多不同的致癌型別，疫苗接種可以覆蓋所有的致癌型別么？,

17、1. Sankaranarayanan R et al. Int J Gynaecol Obstet 2005; 89 Suppl 2: S4–12; 2. Muñoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278–85; 3. Goldie SJ et al. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 604–15; 4. Harper DM et al. Lancet 2004;

18、 364: 1757–65; 5. Goldie SJ et al. In t J Cancer 2003; 106: 896–904.,“子宮頸癌是第一個(gè)有望可以預(yù)防的婦科癌腫(WHO/IARC)” “我們不可以阻斷子宮頸癌的發(fā)生，但可以防止死于子宮頸癌” 原因：位置表淺 　　 病因明確 　　 疾病演變時(shí)間長(zhǎng)