百賽諾預(yù)防藥物性肝損傷

1、單用百賽諾預(yù)防藥物性肝損傷病例匯報(bào),山東省濱州市中心醫(yī)院（結(jié)防院）,,匯報(bào)人 張建英,,不同國(guó)家報(bào)道的抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率差別很大,為2％ ～ 30％,這可能與種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、地理位置、研究方法、DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)及當(dāng)?shù)夭《拘愿窝琢餍袪顩r等因素有關(guān).總體上看,我國(guó)抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率較高,為8％～30％,這也是DILI的最常見原因[1];其他國(guó)家和地區(qū)的抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率:美國(guó)為＜1％,英國(guó)為4％,巴塞羅那為

2、3.3％,土耳其為0.8％ ～18％.,藥物性肝損傷,DILI drug-induced liver injury,抗結(jié)核藥物最常見不良反應(yīng),抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率較高的有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福噴丁、丙硫異煙胺和對(duì)氨基水楊酸鈉等,較低的有氟喹諾酮類、乙胺丁醇、氯法齊明、克拉霉素和阿莫西林/克拉維酸鉀等,DILI。,常發(fā)生在抗結(jié)核后3個(gè)月內(nèi),Chin J Tubere Respir Dis，October 2013，

3、Vol.36，No.10 肖和平,是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。,肝損機(jī)制,直接毒性,,,特異質(zhì),藥物及中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用，此類為劑量依賴，可以預(yù)測(cè)。,機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)，包括過敏性（免疫性特質(zhì)）及代謝性（代謝性特質(zhì)），此DILI與用藥劑量和療程無關(guān)，對(duì)大多數(shù)人來說是安全的，往往不可預(yù)測(cè)。,在實(shí)際病

4、例中，導(dǎo)致肝臟毒性的具體機(jī)制和影響因素并不明確,Host,Drug,Environment,宿主因素,高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、重癥結(jié)核、性別（女性可能對(duì)某些藥物表現(xiàn)出更高的易感性）、妊娠、基礎(chǔ)疾?。愿尾?、HIV、DM、自身免疫性肝病、腫瘤等）、基因易感性,藥物因素,藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時(shí)使用時(shí)，DILI的發(fā)生率將增加。,環(huán)境因素,飲酒。吸煙對(duì)D

5、ILI易感性的影響尚不清楚。,影響因素,肝細(xì)胞損傷型：ALT ≥3 ULN，且R≥5；膽汁淤積型：ALP ≥2 ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異?！?,,,,基于發(fā)病機(jī)制 固有型和特異質(zhì)型,基于病程 急性和慢性,基于受損靶細(xì)胞 肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型

6、、肝血管損傷型,分型,1、不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。服藥前已有肝損傷或停藥后間期大于15d。膽汁型和混合型或慢代謝藥大于30d。2、停藥后肝功能指標(biāo)不能迅速恢復(fù)。肝細(xì)胞損傷型ALT峰值30d內(nèi)下降＜50%，膽汁淤積型ALP或TB180d內(nèi)下降小于50%。3、有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。,判斷是否DILI,1、藥物性肝損傷血清學(xué)改變的時(shí)序特征。初次用藥到肝損傷一般5-90d內(nèi)，停藥后迅速恢復(fù)，再次用藥又出現(xiàn)指標(biāo)異常（

7、肝酶升高至少大于正常上限2倍）。2、肝損傷符合該藥已知的不良反應(yīng)特征。3、排除肝損傷的其他原因：,排除DILI,病毒性肝?。篐AV、HEV、HBV、HCV、CMV、EBV感染等?酒精性肝?。猴嬀屏?、頻率、年數(shù)，AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝?。?BMI、腹部B超、血脂測(cè)定等 自身免疫性肝病：ANA、AMA、SMA、γ-球蛋白、IgG4等? 膽汁淤積性疾病：腹部超聲、CT、MRI、MRCP、E

8、RCP等 遺傳代謝性肝?。貉獫{銅藍(lán)蛋白、α1-抗胰蛋白酶等。 感染：肝臟局部感染、全身性感染（膿毒癥）等。血流動(dòng)力學(xué)異常：心功能不全、低血壓、休克。血管閉塞性疾病：各種非藥物性因素引起的血栓或靜脈炎，腫瘤等靜脈外病變的壓迫或侵襲等。,,,,,,,保肝藥物膜修復(fù)劑 多磷脂酰膽堿抗氧化劑 還原性谷胱甘肽 N-乙酰 半胱氨酸、硫普羅寧、水飛薊素抗炎保肝 甘草酸二胺 甘草酸單銨褪黃 茵梔黃 苦黃 門

9、冬氨酸鉀鎂降酶保肝 聯(lián)苯雙酯 百賽諾 利膽保肝 腺苷蛋氨酸 熊去氧膽酸,治療,,,,,,,支持療法：臥床休息。攝入足夠熱量和蛋白質(zhì)，維持水電平衡，補(bǔ)充多種維生素。充足熱量-減少體內(nèi)蛋白質(zhì)消耗-利于肝細(xì)胞再生和修復(fù)。,必要時(shí)停用抗結(jié)核藥出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且Tbil

10、＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。,人工肝或緊急肝移植 重癥 肝衰竭：,《藥物性肝損傷診治指南》2015版,藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸是一種嚴(yán)重的肝臟損傷,1、由于抗結(jié)核藥引起的DILI機(jī)制復(fù)雜，預(yù)防性保肝治療對(duì)其代謝物直接導(dǎo)致的肝臟毒性也許有一定作用，但對(duì)于免疫特異質(zhì)所致的DILI意義不大

11、，因?yàn)榭菇Y(jié)核藥物及其活性代謝產(chǎn)物形成半抗原，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成具有免疫原的自身抗體，激發(fā)抗體依賴的細(xì)胞毒反應(yīng)和T細(xì)胞超敏反應(yīng)，也可激發(fā)嗜酸粒細(xì)胞超敏反應(yīng)，釋放腫瘤壞死因子-α，白細(xì)胞介素-12和γ-干擾素，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡。2、保肝藥也有不良反應(yīng)，并可能加重肝臟負(fù)擔(dān)，如甘草酸二銨注射液可有血壓升高及過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可有過敏性休克，還原性谷胱甘肽可引起皮膚和黏膜發(fā)紅、瘙癢及皮疹，還可導(dǎo)致惡心嘔吐，硫普羅寧常有過敏反應(yīng)及唾液腺腫大，聯(lián)苯

12、雙酯的不良反應(yīng)為黃疸，甚至加重原有的慢性肝損傷。3、不合理的預(yù)防性保肝治療可增加結(jié)核病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至出現(xiàn)保肝藥的費(fèi)用遠(yuǎn)高于結(jié)核藥費(fèi)用的現(xiàn)象，并存在超指征、不合理及超量使用保肝藥的情況。4、有文獻(xiàn)報(bào)道，在抗結(jié)核治療的同時(shí)加用保肝藥物并不能顯著降低DILI發(fā)生率，并與單純服用抗結(jié)核藥物比較無明顯差別。,1、我國(guó)為乙肝高發(fā)國(guó)家，乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，與HBV感染相關(guān)的嚴(yán)重肝病發(fā)病率較高，這部分人也是結(jié)核病的易感人群，臨床中

13、常見結(jié)核病和乙肝共存的現(xiàn)象。HBV感染肺結(jié)核的DILI發(fā)生率35.61%，顯著高于無HBV感染者17.02%?，F(xiàn)在大部分住院病人都會(huì)進(jìn)行肝炎指標(biāo)的篩查，門診不常規(guī)查，所以考慮到我國(guó)的HBV高感染率背景，預(yù)防性保肝治療是有一定意義的。2、針對(duì)DILI的發(fā)病機(jī)制，阻斷藥物肝毒性的產(chǎn)生環(huán)節(jié)，可降低抗結(jié)核藥物對(duì)肝臟的損傷，預(yù)防性使用保肝藥能有效降低DILI的發(fā)生率。3、醫(yī)患關(guān)系緊張導(dǎo)致醫(yī)生在抗結(jié)核治療同時(shí)采用保肝治療，以預(yù)防DILI發(fā)生后產(chǎn)

14、生醫(yī)療糾紛。4、結(jié)核藥所致DILI不僅導(dǎo)致結(jié)核病中斷治療和治療失敗，還可誘導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生，少數(shù)患者可發(fā)生急性肝功能衰竭而死亡。,預(yù)防性保肝治療？,支持,反對(duì),缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，眾說紛紜,重癥結(jié)核，或MODF者。,有合并癥（糖尿病、HIV、感染等）,老年人與兒童,既往出現(xiàn)過藥物性肝損傷,基礎(chǔ)肝?。?肝炎、肝硬化、腫瘤等）,適應(yīng)癥,酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良者,高危人群 DILI發(fā)生率74.5%,預(yù)防性保肝治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者具體情況，充分權(quán)衡利弊

15、，密切關(guān)注保肝藥物的不良反應(yīng)，熟悉和掌握各類保肝藥物的性能及注意事項(xiàng)，選擇合適的保肝藥，必要時(shí)可請(qǐng)肝病科專家會(huì)診。,一般情況,患者一般情況,姓名：張某某 住址：山東省惠民縣年齡：70歲 體重：43Kg性別：男 職業(yè)：農(nóng)民就診時(shí)間：2016-04-28,主訴與現(xiàn)病史,主訴與現(xiàn)病

16、史,主訴：咳嗽、咳痰半年，發(fā)熱、胸悶2周。現(xiàn)病史：患者半年前開始無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳少量白色黏痰，當(dāng)時(shí)無發(fā)熱（未測(cè)體溫）、寒戰(zhàn)，無胸痛、胸悶，無心慌氣短，無惡心嘔吐，無胸痛、腹痛、腹脹，無腹瀉及便秘，未在意，未給予特殊處理，癥狀無緩解，于2周前受涼后出現(xiàn)咳嗽加重，呈陣發(fā)性，咳黃色黏痰，無痰中帶血，無腥臭味，伴有發(fā)熱、畏寒，體溫最高38.8℃，自覺活動(dòng)后胸悶，當(dāng)?shù)亻T診給予“青霉素、左氧氟沙星”消炎治療1周，效果差。為求進(jìn)一步診療來我院

17、，胸部CT示右側(cè)胸腔塌陷，氣管縱膈右移，右肺上葉大片狀高密度灶，內(nèi)見不規(guī)則空洞，部分病灶鈣化，雙肺內(nèi)散在斑片狀、結(jié)節(jié)狀、條片狀高密度影，密度不均，邊緣模糊。門診以“肺結(jié)核”收入院。患者自發(fā)病以來，感乏力、厭食，精神萎靡，睡眠欠佳，大小便正常，消瘦明顯，體重下降約10Kg。,白細(xì)胞 8.86*10~9/L，紅細(xì)胞3.31*10~12/L，血紅蛋白 98g/L，血小板計(jì)數(shù)334*10~9/L，ESR 58mm/h。谷丙轉(zhuǎn)氨酶 23.46

18、U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 28.83U/L?？偟鞍?63.0g/L，白蛋白 30.0g/L，球蛋白 33.0g/L。血鉀4.4mmol/L，鈉127.84mmol/L，氯94.43mmol/L。C-反應(yīng)蛋白65.84mg/L。BNP 141pg/ml，D2聚體1.44mg/LFEU。痰TB涂片（2+），TB-PCR 5.67*10~6IU/ml，痰一般細(xì)菌培養(yǎng)陰性，真菌陰性。,實(shí)驗(yàn)室檢查,既往史,既往史與個(gè)人史,否認(rèn)高血壓、腦血管病、

19、糖尿病、冠心病等病史。無病毒性肝炎、腎病、傷寒、結(jié)核病史及密切接觸史，無重大外傷史、輸血史、輸血史。否認(rèn)藥物及食物過敏史。無精神疾病史。預(yù)防接種史不詳。不酗酒，不吸煙。,胸部CT示：右側(cè)胸腔塌陷，氣管縱膈右移，雙肺內(nèi)見斑片狀、斑點(diǎn)狀、結(jié)節(jié)狀、條片狀等高密度影，密度不均，邊緣模糊，內(nèi)見空洞影及鈣化灶，病灶以右肺上葉為著。,胸部影像,診斷,繼發(fā)性肺結(jié)核 雙肺 涂（未）初治下呼吸道感染電解質(zhì)紊亂低蛋白血癥,治療,H0.3qd,R0.45

20、qd,Z0.5bid,E0.75qd 抗結(jié)核哌拉西林舒巴坦、Lfx 抗感染復(fù)方氨基酸、水溶性維生素、50%葡萄糖 營(yíng)養(yǎng)支持氯化鉀、10%氯化鈉 糾正電解質(zhì)紊亂多索茶堿、乙酰半胱氨酸、溴己新 平喘、止咳化痰百賽諾 預(yù)防性保肝,本患者適應(yīng)癥：高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、重癥結(jié)核、合并下呼吸道感染和電解質(zhì)紊亂,患者住院治療20天，間斷發(fā)熱，給予尼美舒利等對(duì)癥處理，至出院前已下降至正常，咳嗽較前減輕，咳少量白色黏痰，胸悶減輕，乏力

21、、飲食較前有改善，無惡心、嘔吐，大小便正常。未出現(xiàn)藥物性肝損傷。出院后繼續(xù)原方案抗結(jié)核治療。,治療效果,出院前化驗(yàn),血常規(guī)：白細(xì)胞 7.96*10~9/L，紅細(xì)胞3.35*10~12/L，血紅蛋白 99g/L，血小板計(jì)數(shù)300*10~9/L，ESR 34mm/h?？偟鞍?6.5g/L，白蛋白41g/L，血鉀4.5mmol/L，鈉131.66mmol/L，氯97.58mmol/L。谷丙轉(zhuǎn)氨酶 28.71 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 23.99U

22、/L。痰TB涂片3次（-）。,治療期間肝功結(jié)果,作用機(jī)理 保護(hù)細(xì)胞膜 減輕肝細(xì)胞損傷 保護(hù)線粒體，改善線粒體功能 抑制炎癥因子表達(dá)與活性，抑 制自由基生成 保護(hù)細(xì)胞核，抑制肝細(xì)胞凋亡,百賽諾 C19H18O9,主要成分 雙環(huán)醇,,,,如何使用？以百賽諾為例，應(yīng)用劑

23、量與治療劑量相同，25-50mg tid，停藥時(shí)機(jī)一般選擇強(qiáng)化期以后，鞏固治療期間，若肝功能3月內(nèi)未出現(xiàn)異常，可停藥。,療效如何？抗結(jié)核治療同時(shí)，預(yù)防應(yīng)用百賽諾保肝治療，可有效降低肝功能損傷的幾率，減小轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)升高的幅度。,安全性如何？百賽諾預(yù)防肝損傷安全可靠，臨床應(yīng)用百賽諾期間患者沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。,患者依從性？患者依從性較好，適合抗結(jié)核治療期間保肝治療及預(yù)防肝損傷。,渤海之濱 黃河之洲,,,,,,1902年 英國(guó)教

24、會(huì)醫(yī)院始建,1932年 如己醫(yī)院,1984年 惠民地區(qū)結(jié)核病防治院,2000年 濱州市結(jié)核病防治院,2007年 濱州市中心醫(yī)院（結(jié)防院）,作為龍頭科室的結(jié)核科主要擔(dān)負(fù)著全市結(jié)核病的預(yù)防、治療和科研任務(wù)，在周邊縣市有很高的知名度，服務(wù)范圍除我市六縣一區(qū)外還覆蓋德州市的樂陵、慶云、寧津、臨邑，濟(jì)南市的商河、濟(jì)陽，東營(yíng)市的利津、廣饒、墾利、河口，淄博市的高青、恒臺(tái)，河北省的海興、鹽山等十幾個(gè)縣市。   

25、0; 結(jié)核科團(tuán)隊(duì)現(xiàn)有醫(yī)護(hù)人員78人，醫(yī)師25人，高級(jí)職稱7人，具有碩士研究生學(xué)歷10人，人才梯隊(duì)合理，技術(shù)力量雄厚。結(jié)核科擁有獨(dú)立的門診病房樓，成立了結(jié)核病專項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室，結(jié)核病呼吸內(nèi)鏡室，結(jié)核病影像中心，結(jié)核病超聲室、病理科，目前四個(gè)病區(qū)共開放床位200張，每年收住住院病人3000人次，門診量約15000人次。 1987年在濱州市率先開展支氣管鏡檢查與治療，2010年開展內(nèi)科電子胸腔鏡檢查治療技術(shù)，提高了胸膜疾病的診

26、療水平。通過引進(jìn)CFX96熒光定量PCR儀，Twincubator耐多藥探針儀，GeneXpert快速診斷儀，TC-96/G/H(b)B基因擴(kuò)增主機(jī)，BACCTECMGT960等先進(jìn)設(shè)備，大大縮短了檢查時(shí)間。 擅長(zhǎng)結(jié)核病的診斷、鑒別診斷與治療；支氣管結(jié)核的早期診斷及治療；結(jié)核性多漿膜腔積液的診療；胸膜炎、腦膜炎、腹膜炎的介入治療；氣胸的閉式引流治療；呼吸衰竭的搶救治療；支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫及肺部感染的診療等，