消化性潰瘍疾病遺傳藥理學(xué)

1、,概述,,,消化性潰瘍（Peptic ulcer) 上消化道由于自身消化作用產(chǎn)生的深達(dá)黏膜下的損傷。絕大多數(shù)位于胃和十二指腸，其中以十二指腸潰瘍居多。,發(fā)病機(jī)制,損傷因素包括：胃酸、胃蛋白酶、幽門螺桿菌、非甾體類消炎藥、乙醇、吸煙、膽汁反流及炎性介質(zhì)等防御因素包括：胃黏膜- 黏液屏障、重碳酸鹽、磷脂、黏膜血流、細(xì)胞更新、前列腺素和表皮生長因子等。,損傷因素與防御因素之間的失衡導(dǎo)致潰瘍,,,發(fā)病機(jī)制,1910年Schwartz提

2、出：沒有胃酸就沒有潰瘍 1982年Warren和Marshow發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌后， 有人提出：沒有幽門螺桿菌就沒有潰瘍；沒有 幽門螺桿菌就沒有潰瘍復(fù)發(fā),,,至病因素,與胃液中胃酸及胃蛋白酶的消化作用有關(guān) 乙醇或乙酰水楊酸等抗炎藥物破壞胃腸 黏膜屏障 幽門螺桿菌感染 長期精神過度緊張、焦慮不安等精神因 素亦可促使?jié)冃纬?,,消化性潰瘍分類,H．P相關(guān)性潰瘍

3、 幽門螺桿菌(Helicobacter Pylori，H．P)相關(guān)性潰瘍 NSAID相關(guān)性潰瘍 非甾體抗炎藥(Non-steroidal Anti-inflamatory Drug， NSAID ) 引起的潰瘍 非 H.P、非NSAID相關(guān)性潰瘍 促胃液素瘤， 胃、十二指腸克羅恩病。,常用治療藥物,抗酸藥 三硅酸鎂、氫氧化鋁

4、、氫氧化鋁凝膠、氧化 鎂、碳酸氫鈉、重質(zhì)碳酸鈉、鋁酸鉍、枸櫞 酸鉍鉀及碳酸鈣等傳統(tǒng)抗酸藥,常用治療藥物,H2受體拮抗劑 西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼札替丁、 尼沙替丁等 質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors PPI） 奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等,常用治療藥物,抗生素類藥物 阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑

5、 酮、左氧氟沙星等 其它藥物 膠體次原酸鉍、前列腺素衍生物、硫糖鋁,治療方案,目前治療消化性潰瘍的療法是在傳統(tǒng)的酸中和、酸抑制、保護(hù)并促進(jìn)潰瘍面愈合、調(diào)節(jié)胃動力等基礎(chǔ)上與抗菌藥物聯(lián)用 以鉍劑為主的三聯(lián)療法 以PPI為主的三聯(lián)療法,臨床上消化性潰瘍病藥物治療存在個體差異現(xiàn)象。機(jī)制：決定藥物作用的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體（藥物作用靶點）的功能因遺傳變異而發(fā)生改變，導(dǎo)致藥物體內(nèi)濃度和藥物受體反應(yīng)性不同。,PP

6、I遺傳藥理學(xué),,,CYP2C19基因多態(tài)性對基于PPI藥物治療的影響,,Parietal cell,PPI,Gastrin,Acetylcholine,Histamine,PPI抑制胃酸分泌機(jī)制,The European H. Pylori Study Group ( EHPSG ) guidelines recommend a 1-week, first-line treatment with a proton pump

7、 inhibitor ( PPI ) plus two antibiotics (amoxicillin and either clarithromycin or metronidazole),PPI是根除H.pylori治療中的關(guān)鍵藥物,PPI通過升高胃內(nèi)pH 使抗生素更穩(wěn)定和提高其生物利用度胃內(nèi)pH 升高，使H. pylori 處于生長活動期，提高H. pylori 對抗生素（如：amoxicillin）。PP

8、I抑制胃酸分泌可提高抗生素局部藥物濃度。PPIs 有一定的抗H. pylori 活性。,PPI藥物代謝酶,PPI主要通過CYP2C19代謝,CYP2C19基因多態(tài)性,目前已發(fā)現(xiàn)19種單堿基突變，命名為CYP2C19*2-*20。常見突變基因為： 東方人-CYP2C19*2和*3 白種人- CYP2C19*2,CYP2C19表型與基因型,根據(jù)對omeprazole代謝能力分為： 快代謝型 rapid extensive met

9、abolizer RM 中強(qiáng)代謝型 intermediate metabolizer IM 弱代謝型 poor metabolizer PM根據(jù)基因突變情況基因型分為： wt/wt 、wt/m、m/m,CYP2C19基因多態(tài)性對PPI藥代動力學(xué)影響(omeprazole),CYP2C19基因多態(tài)性對PPI藥代動力學(xué)影響(omeprazole),CYP2C19基因多態(tài)性對PPI藥代動力學(xué)影響(omeprazole、l

10、ansoprazole、rabeprazole),CYP2C19基因多態(tài)性對PPI藥代動力學(xué)影響(omeprazole、lansoprazole、rabeprazole),CYP2C19基因多態(tài)性對Omeprazole抑制胃酸分泌的影響,Profiles of intragastric pH values (A) and the 24-hour mean intragastric pHs (B) as a function of CY

11、P2C19 genotype status for 20 mg of omeprazole (OPZ) dosing.,Omeprazole AUC與胃內(nèi)pH值相關(guān)性,Intragastric pH profiles for 20 mg of omeprazole (OPZ), 30 mg of lansoprazole (LPZ), or 20 mg of rabeprazole (RPZ) dosing for 8 days as

12、a function of CYP2C19 genotype status.,CYP2C19基因多態(tài)性對PPI抑制胃酸分泌的影響(OPZ, LPZ, RPZ),胃潰瘍治愈率與LPZ血漿濃度,CYP2C19不同表型與LPZ胃潰瘍治愈率,CYP2C19不同表型對基于PPI根除H.pylori療效的影響（二聯(lián)用藥）,Cure rates for H. pylori infection by dual therapy with 20 mg of

13、 omeprazole plus 2000 mg of amoxicillin for 2 weeks (OPZWAMPC) and the dual therapy with 20 mg of rabeprazole plus 1500 mg of amoxicillin for 2 weeks (RPZWAMPC) as a function of the CYP2C19 genotype groups.,CYP2C19不同表型對基

14、于PPI根除H.pylori療效的影響（三聯(lián)用藥）,H. pylori eradication rates achieved by the triple opz or lpz/amoxicillin/ clarithromycin therapy in the total and for the different CYP2C19genotype groups. Bars indicates 95% confidence interv

15、als (95% CI).,Frequencies of CYP2C19 genotypes in patients with eradication and non-eradication of H. pylori infection by triple opz or lpz /amoxicillin /clarithromycin therapy.,胃潰瘍治愈與治療失敗病人中CYP2C19不同基因型頻率（三聯(lián)用藥）,CYP2C19不

16、同基因型對不同劑量PPI抑制胃酸分泌的影響,Median nocturnal intragastric pH values with different dosing regimens of rabeprazole in 3 CYP2C19 genotype groups. In homozygous EMs the median nocturnal pH attained by 10 mg 4 times daily was high

17、est. The median nocturnal pH values attained by divided-dose regimens in heterozygous EMs and with 20 mg once daily in PMs were sufficiently elevated.,RMs基因型病人中相同劑量不同給藥次數(shù)對RPZ抑制胃酸分泌的影響,RM（CYP2C19）病人高劑量PPIs的治愈率,Cure rates

18、of H. pylori infection by treatment with highdoses of a PPI plus amoxicillin,PP＝per protocol analysis, OPZ＝omeprazole, LPZ＝lansoprazole,RPZ＝rabeprazole,,,,,,,PPIs與Clarithromycin藥物相互作用,Mean (±SE) plasma levels of o

19、meprazole (OPZ) in the RM, IM, and PM groups with and without clarithromycin (CAM).,Mean ± SE plasma concentration–time curves of clarithromycin and AUC values for clarithromycin in the three different genotype grou

20、ps. Significant differences in plasma clarithromycin levels were observed among the three different CYP2C19 genotype groups.,PPIs與Clarithromycin藥物相互作用,小結(jié),不同CYP2C19基因型可顯著影響PPIs ：血藥濃度胃酸分泌潰瘍病治愈率結(jié)論：在快代謝型患者中，提高PPI的劑量可

21、 顯著提高潰瘍病治愈率。,其他遺傳因素對消化道潰瘍病藥物治療的影響,,,CYP3A4基因多態(tài)性與clarithromycin、 Metronidazole,Clarithromycin、Metronidazole 主要經(jīng)CYP3A4代謝（圖表說明）Drug Metabolism and Pharmacokinetics Vol. 18 (2003) , No. 2 pp.104-113 Ann Pharmacother

22、1996;30:364–6.CYP3A4基因多態(tài)性影響clarithromycin、 Metronidazole藥效？,CYP2C19和CYP3A4基因多態(tài)性對三聯(lián)療法治愈率的影響,genetic polymorphism of CYP2C19 and CYP3A4 influences the efficacy of H. pylori eradication therapy with a PPI (omeprazole, pan

23、toprazole, and lansoprazole) and amoxicillin or clarithromycin,CYP2C19和MDR1基因多態(tài)性對三聯(lián)療法治愈率的影響,Allele frequencies for CYP2C19 and MDR1 in subjects enrolled the study (n=70). CYP2C19*1 wild-type, CYP2C19*2 mutation in exon 5

24、, C C position 3435 of MDR1 gene, T T position 3435 of MDR1 gene, OAC omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin, PAM pantoprazole, amoxicillin, and metronidazole,細(xì)胞因子基因多態(tài)性對H.pylori根除率的影響,IL-1B、IL-1RN、IL-10、TNF-A影響H.P根除

25、效果。（圖表）,H.Pylori耐藥與基因突變,H.Pylori耐藥與基因突變,H.Pylori耐藥與基因突變,H.Pylori耐藥與基因突變,Cimetidine 、ranitidine與FMO3,FMO3介紹,Cimetidine 、ranitidine與FMO3,Cimetidine 、ranitidine與FMO3,Cimetidine 、ranitidine與FMO3,Cimetidine 、ranitidine與FMO3,T