抗高血壓

1、chapter 16 抗高血壓藥 Antihypertensive Drugs 學(xué)時：3 要求：掌握可樂定、普萘洛爾、哌唑嗪、利血 平、肼屈嗪、硝普鈉、硝苯地平、吡那 地爾、卡托普利、氯沙坦及氫氯噻嗪等藥 的作用、臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)。 了解抗高血壓藥的分類及應(yīng)用原則。,第一節(jié)

2、概述正常血壓： 18歲以上 理想血壓 ≤120mmHg/80mmHg 正常血壓 ≤130mmHg/85mmHg 正常高值 130-139/85-89mmHg高血壓的定義：世界衛(wèi)生組織規(guī)定 收縮壓 ≥140 mmHg 舒張壓 ≥ 90 mmHg,高血壓分類： 1) 按病因分： 原發(fā)性高血壓：90% 繼

3、發(fā)性高血壓：5%-10% 2) 按病情進(jìn)展快慢分： 緩進(jìn)型高血壓 急進(jìn)型高血壓 3) 按舒張壓高度及靶器官損害程度分： 輕度（1期）：無心腦腎并發(fā)癥 中度（2期）：有心腦腎并發(fā)癥之一 重度（3期）：多種并發(fā)癥,正常血壓： 18歲以上 理想血壓 ≤120mmHg/80mmHg 正常血壓 ≤130mmHg/8

4、5mmHg 正常高值 130-139/85-89mmHg高血壓的定義：世界衛(wèi)生組織規(guī)定 收縮壓 ≥140 mmHg 舒張壓 ≥ 90 mmHg,高血壓分類： 1) 按病因分： 原發(fā)性高血壓：90% 繼發(fā)性高血壓：5%-10% 2) 按病情進(jìn)展快慢分： 緩進(jìn)型高血壓

5、 急進(jìn)型高血壓 3) 按舒張壓高度及靶器官損害程度分： 輕度（1期）：無心腦腎并發(fā)癥 中度（2期）：有心腦腎并發(fā)癥之一 重度（3期）：多種并發(fā)癥,高血壓的危害：腦、心、腎等并發(fā)癥高血壓的治療： 病因治療（繼發(fā)性） 控制體重 低鹽飲食 限煙、酒 運動鍛煉 抗高血壓藥物治療,抗高血壓藥/降壓藥：,通過直接或間接影響調(diào)節(jié)血壓的機制而使血壓下降，臨床

6、上主要用于治療高血壓的藥物,抗高血壓藥作用部位及分類,維持血壓的基本因素,血 壓,外周血管阻力,心排出量,血 容 量,抗高血壓藥,,,,,,,交感NS、RAS、血管內(nèi)皮松弛-收縮因子系統(tǒng),,神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng),體液調(diào)節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),抗高血壓藥的分類,中樞性交感神經(jīng)抑制藥b-R阻斷藥,抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥,a1-R阻斷藥,血管舒張藥,ACEIAT-R阻斷藥,利尿劑,,,,,,根據(jù)藥物作用部位，將抗高血壓藥

7、物分為如下4類：,1.交感神經(jīng)阻滯藥(1)中樞性抗高血壓藥 可樂定（clonidine） (2)神經(jīng)節(jié)阻斷藥 樟磺味芬（trimetaphan camsilate)(3)抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥 利血平（reserpine）(4)腎上腺素受體阻斷藥 α1-R阻斷藥 哌唑嗪（prazosin） β-R阻斷藥 普萘洛爾（propranolol） α,β-R阻斷藥 拉貝洛爾（labetalol）2.血管舒張藥（1）直接舒張

8、血管藥 硝普鈉（sodium nitroprusside）（2）鈣通道阻滯藥 硝苯地平（nifedipine）（3）鉀通道開放藥 吡那地爾（pinacidil）3.影響血管緊張素Ⅱ的藥物（1）ACE抑制劑 卡托普利（captopril）（2）血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥 氯沙坦（losartan）4.利尿藥 氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）,一、影響血管緊張素Ⅱ的抗高血壓藥,1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACE

9、I）2.血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥 （AT1受體阻斷藥）,第二節(jié) 常用抗高血壓藥,腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS),血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE),血管緊張素原,血管緊張素I （AT-I）,血管緊張素II（AT-II）,醛固酮,ACEI,收縮血管,↓,腎素,↓,,水鈉潴留,,,(+)AT-R,,,,Bp,,,AT1-R阻斷藥,（-）,（-）,（-）,,,激肽釋放酶-激肽系統(tǒng),ACE,血管緊張素原,血管緊張素I （AT-I）,血管緊張

10、素II（AT-II）,ACEI,腎素,,（-）,,,,激肽酶II,激肽原 緩激肽 降解,,（-）,,,血管擴張,血壓↓,,前列腺素,,,,血管內(nèi)皮釋放NO,（一）血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）體內(nèi)過程多數(shù)藥物為含乙酯的前體藥前體藥的口服生物利用度＞＞活性代謝藥物,降壓特點1 降壓，不伴有P↑和水鈉潴留2 預(yù)防、延緩、逆轉(zhuǎn)心肌、血管肥厚3 保護(hù)腎臟4 改善胰島素抵抗5 不易引起電解質(zhì)

11、紊亂和脂質(zhì)代謝紊亂,臨床應(yīng)用 1.治療高血壓：輕、中、重度均適用。尤適用于伴有慢性心功能不全、缺血性心臟病、糖尿病腎病的患者 2.治療GHF及心肌梗死 3.治療糖尿病性腎病及其他腎病不良應(yīng)用 1. 咳嗽：刺激性干咳， 2. 首劑現(xiàn)象： 3. 高血鉀： 4. 影響胎兒： 5.其他：味覺異常，血管神經(jīng)性水腫，蛋白尿，皮疹等,（二）血管緊張素II-R(AT1-R）阻斷藥氯沙坦，losarta

12、n體內(nèi)過程吸收：口服吸收快，首關(guān)效應(yīng)明顯，F(xiàn)：33%代謝：肝臟CYP450排泄：膽汁為主，尿液，乳汁PK參數(shù)：tmax：3-4hr， t1/2：6-9hr， 血漿蛋白結(jié)合率：98.7%,降壓原理： AT1-R阻斷劑，阻斷AT-II收縮血管和刺激醛固酮分泌的作用。降壓特點： 降壓效果類似卡托普利，但作用時間長，服藥一次，降壓作用維持24 hr。不引起咳嗽，可能引起高血鉀。,二、

13、 鈣通道阻斷藥藥理作用 阻斷鈣通道，抑制鈣內(nèi)流，血管平滑肌松弛，TPVR↓，Bp↓。硝苯地平，nifedipine降壓特點 作用快，強，較久。10 min起效，30min最大效應(yīng)，持續(xù)6-8小時。伴P↑，CO↑，腎素↑。不影響糖，脂類代謝。臨床應(yīng)用輕，中，重度高血壓尤腎素↓的高血壓。有缺血性心臟病者慎用，防加劇缺血。不良反應(yīng)頭痛，顏面潮紅，P↑，踝部水腫。,尼群地平，nitrendipine

14、比硝苯地平起效慢，降壓維持時間長， 少有反射性心率加快。 緩釋和控釋劑型的鈣拮抗劑P↑少。,三、 利尿藥氫 氯 噻 嗪 （hydrochlorothiazide）降壓特點：溫和，持久，對臥位和立位都有降壓作用，無明顯耐受性，并可增強其他降壓藥的作用。單用于輕度高血壓機制：1 初期（2～3 w）：排鈉利尿，血容量↓　　Bp↓2 后期：利尿排鈉→［Na+]i↓→Na+/Ca+交換↓→［Ca2+]i↓→ 血

15、管平滑肌對血管收縮物質(zhì)的敏感性↓并誘導(dǎo)動脈壁產(chǎn)生舒血管物質(zhì)→Bp↓。,,臨床應(yīng)用 小劑量應(yīng)用(不宜超過25mg/日)。 單獨用于輕度高血壓。 與其它抗高血壓藥物聯(lián)合用于各級高血壓。 老年高血壓、單純收縮期高血壓、高血壓合并心衰效果好。不良反應(yīng) 長期大劑量用，血糖↑ ，血脂↑，電解質(zhì)紊亂，誘發(fā)痛風(fēng)。,四、 交感神經(jīng)阻滯藥（一）中樞性抗高血壓藥,可樂定 （clonidine）體內(nèi)過程吸收良好，F(xiàn)：75

16、%脂溶性高，易通過血腦屏障，可經(jīng)皮膚吸收肝臟代謝，腎臟排泄。t1/2=7.4-13 h,中樞抑制性神經(jīng)元——α2受體——外周交感興奮性中樞興奮性神經(jīng)元——β受體——外周交感興奮性,Clonidine 為咪唑啉類衍生物，化學(xué)名二氯苯胺咪唑啉【藥理作用】1 .降壓作用： 特點起效快，口服吸收良好，降壓效力中等偏強；用藥過程中不引起明顯的直立性低血壓；久用可致水鈉潴留，產(chǎn)生耐受性。2 鎮(zhèn)靜作用,可樂定 Clonidi

17、ne,【降壓作用機制】中樞機制： 1. 選擇性激動延腦孤束核次一級神經(jīng)元(抑制性) — 興奮突觸后膜?2受體?—外周交感神經(jīng)活性?—血壓? 2 延髓腹外側(cè)核吻側(cè)端咪唑啉受體?—外周交感神經(jīng) 活性?—血壓?；外周機制：激動外周交感神經(jīng)神經(jīng)末梢突觸前膜?2受體?—NA釋放? （負(fù)反饋）—血壓? 。,【應(yīng)用】 1. 中度高血壓：口服2 .高血壓危象：靜脈點滴3.嗎啡類藥物所致戒斷癥狀,【不良反應(yīng)及防治】1. 中樞抑

18、制、消化道抑制：2. 久用可致水鈉潴留—合用利尿藥；3. 停藥綜合征(反跳現(xiàn)象)—合用?受體阻斷劑--酚妥拉明,莫索尼定 moxonidine (第二代中樞性降壓藥),【作用機制】 激動延髓腹外側(cè)核吻部Ⅰ1-咪唑啉受體--外周交感活性↓—血壓↓,【應(yīng)用特點】1. 口服吸收良好，起效快；2. 生物半衰期較長，可減少給藥次數(shù)；3. 不良反應(yīng)較輕；4. 用于輕、中度高血壓。,【藥理作用及機制】1 降壓作用

19、：特點： 1) 起效緩慢，溫和，持久； 2) 降壓同時伴有心率減慢，心排出量減少，水鈉潴留； 機制：與外周及中樞腎上腺素神經(jīng)末梢囊泡膜上胺泵結(jié)合--兒茶酚胺類遞質(zhì)（NA,5-HT）合成?，儲存?，再攝取? --遞質(zhì)耗竭--交感神經(jīng)傳導(dǎo)?--血管擴張，BP?2 中樞抑制作用：鎮(zhèn)靜、安定作用。,(二) 抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥,利血平 reserpine,利血平 reserpine,【臨床應(yīng)用】１.輕度高血壓２.躁狂

20、型精神病,利血平 reserpine,【不良反應(yīng)】１. 副交感神經(jīng)興奮癥狀；２. 誘發(fā)和加重潰瘍；３. 中樞抑制：鎮(zhèn)靜，嗜睡，精神抑郁癥。,(二) 抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥,胍乙啶　guanethidine,【作用特點】 １.降壓作用強而持久，伴有心率減慢； ２.無中樞抑制作用； ３.久用可產(chǎn)生耐受性―水鈉潴留； ４.易發(fā)生直立性低血壓。,胍乙啶　guanethidine,【作用機制】 取代NA被攝入囊

21、泡內(nèi)?遞質(zhì)耗竭【應(yīng)用】中、重度高血壓　【注意】劑量個體化,并按站位血壓仔細(xì) 調(diào)整用藥劑量,【降壓特點】１. 選擇性阻斷突觸后膜?1受體：降壓時不 引起心率加快，對心排出量無明顯影響 ２. 降壓效力中等偏強：３. 首劑效應(yīng)綜合征：4.　對糖耐量無影響 ：,（三） ?1受體阻斷藥,哌唑嗪　prazosin,【降壓作用特點】１. 口服起效緩慢，降壓作用溫和；２. 不引起體位性低血壓；３. 長期應(yīng)用不易產(chǎn)

22、生耐受性。,（四） ?受體阻斷藥,普萘洛爾　propranolol,β受體阻斷藥降壓機制：綜合作用1 阻斷心臟b1-R C.O2 阻斷近球小體b1-R 腎素分泌3 阻斷交感神經(jīng)末梢突觸前膜b-R NA釋放4 阻斷中樞興奮性神經(jīng)元b-R 外周交感N敏感性 5 改變壓力感受器敏感性6.增加前列環(huán)素合成,,,,,,,,,普萘洛爾　propranolol,【應(yīng)用】１

23、.　單用適于輕度高血壓－（抗高血壓一線藥物）。２.　與利尿藥，血管擴張藥合用于中、重度高血壓，伴有心絞痛，心律失常，高腎素活性者療效亦好。,普萘洛爾　propranolol,【不良反應(yīng)及用藥注意】１.　心動過緩，支氣管痙攣，惡心，腹瀉，乏力。２.　精神方面副作用：多夢，幻覺，失眠，抑郁。３.　小量（40~ 60 mg/d）開始，一般要用到較大劑量（200 mg／d）才能達(dá)到降壓效果；久用不宜驟停，（停藥綜合征）。４　有心臟擴大

24、，心力衰竭，哮喘患者不宜應(yīng)用。,松弛小動脈和靜脈血管平滑肌藥 松弛小動脈（阻力血管）―外周阻力↓－后負(fù)荷↓－血壓↓，心功能改善 松弛靜脈（容量血管）－前負(fù)荷↓―血壓↓,心功能改善,硝普鈉 Sodium nitroprusside,五、血管擴張藥(一）直接擴血管藥,硝普鈉　Sodium nitroprusside,【作用特點】１.　起效快，維持時間短。２.　口服不吸收，需靜脈給藥。,硝普鈉　Sodium nitr

25、oprusside,【降壓機制】 本藥為亞硝基鐵氰化鈉－與血管內(nèi)皮細(xì)胞或紅細(xì)胞接觸時－釋出NO－激活血管平滑肌細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶―cGMP↑―血管擴張－血壓↓,硝普鈉　Sodium nitroprusside,【應(yīng)用】１.　高血壓危象。２.　急、慢性心功能不全。,硝普鈉　Sodium nitroprusside,【不良反應(yīng)】１. 惡心,嘔吐,心悸,不安,出汗等－過度降壓所致,停藥消失。２. 硫氰化物蓄積中毒。３.遇

26、光易破壞：滴注藥液應(yīng)新鮮配制和避光。,促使血管平滑肌細(xì)胞膜ATP敏感性鉀通道開放—K+外流↑—細(xì)胞膜超極化—電壓依賴性鈣通道難以激活—Ca2+內(nèi)流?—血管擴張— BP ? 。,（二）鉀通道開放藥 potassium channel openers,【降壓機制】,鉀通道開放藥 potassium channel openers,【作用特點】,主要作用于小動脈—外周阻力↓；對靜脈系統(tǒng)（容量血管）無明顯影響。,1. 口服易吸收，肝代謝物仍

27、具藥理活性。2. 用于輕、中度高血壓。3. 可致水腫、直立性低血壓、多毛癥等。,吡那地爾 pinacidil,1. 口服吸收完全，起效快，降壓作用強大。2. 降壓時反射性興奮交感神經(jīng)。3. 長期應(yīng)用（數(shù)月，10 mg/d）亦可致多毛癥4. 主要用于重癥高血壓，及并發(fā)腎衰竭的高血壓。,米諾地爾 minoxidil（長壓定）,1. 降壓作用快而強: 主要作短期靜脈注射，治療高血壓危象， 高血壓腦病。2. 降壓時反射性興奮交感