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文檔簡介
1、1,概述:高血壓是臨床常見病癥,WHO建議:在靜息狀態(tài)下動脈收縮壓超過140mmHg,舒張壓超過90mmHg的個體為高血壓??煞譃樵l(fā)性高血壓(90%~95%)和繼發(fā)性高血壓。原發(fā)性高血壓亦稱高血壓病。繼發(fā)性高血壓是某些疾病的一種表現(xiàn)。高血壓可分為輕度、中度、重度及高血壓危象。,按照藥理學(xué)的習(xí)慣,把舒張壓在90~95㎜Hg ,收縮壓在140~165㎜Hg之間的稱為臨界高血壓;舒張壓在95~104㎜Hg(12.7~13.8kPa)之間稱
2、為輕度高血壓;舒張壓在105~115㎜Hg(14.0~15.4kPa)之間稱為中度高血壓;舒張壓115㎜Hg(15.4kPa)以上稱為重度高血壓。若病程發(fā)展快,稱為急進(jìn)型或惡性高血壓。如病人在患病過程中忽然發(fā)生劇烈頭痛、惡心、嘔吐、昏迷、驚厥血壓驟升達(dá)(200/120mmHg,29.3/16.0 kPa)以上,稱為高血壓危象。,高血壓在我國成年人中的發(fā)病率約5%,是一種常見病。只有10%的高血壓是由于腎動脈狹窄、主動脈縮窄、嗜鉻
3、細(xì)胞瘤、柯興氏癥、原發(fā)性醛固酮增多癥等引起的,可采用手術(shù)根治。而大多數(shù)(90%)高血壓病人沒有明確的發(fā)病原因,稱為原發(fā)性高血壓。關(guān)于其作用的機(jī)制目前,有多種說法,大多數(shù)人贊同用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)學(xué)說來解釋原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制。,腎素是一種蛋白水解酶,主要由腎小球旁細(xì)胞產(chǎn)生。腎素進(jìn)入血循環(huán)后,可促使血管緊張素原分解為血管緊張素Ⅰ,再經(jīng)轉(zhuǎn)化酶催化,轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ。各種血管緊張素(尤其是緊張素Ⅱ)有強(qiáng)大的生理活性,能產(chǎn)生:1
4、.直接縮血管作用,較去甲腎上腺素強(qiáng)大;2.促進(jìn)醛固酮分泌,引起水鈉潴留、血容量增加;3.促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)和腎上腺素能N末梢釋放遞質(zhì),并阻止其攝取,使升壓作用增強(qiáng);4.興奮延腦血管運(yùn)動中樞,增加外周交感神經(jīng)興奮性。 結(jié)果導(dǎo)致血壓升高。,對于高血壓病的治療,除了藥物治療外,還須注意低鈉飲食、 控制體重、改變生活方式、心理平衡。以減輕高血壓的臨床表現(xiàn)和減少并發(fā)癥,提高生命質(zhì)量。 藥物治療應(yīng)合理應(yīng)用,不同類型選取不同藥物治療,注
5、意個體化治療。,第一節(jié) 抗高血壓藥物的分類,根椐化學(xué)藥物作用部位和作用機(jī)制不同可分五類:(一)利尿藥:氫氯噻嗪等。(二)交感神經(jīng)抑制藥: 1、中樞性抗高血壓藥:可樂定等。 2、神經(jīng)節(jié)阻斷藥:美加明等。 3、腎上腺素受體阻斷藥:α1-阻斷藥,哌唑嗪;β受 體阻斷藥,普萘洛爾;αβ受 體阻斷藥,拉貝洛爾。 4、去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢抑制藥:利血平、胍乙啶等。,(三)鈣通道阻滯藥 :硝苯地平、
6、氨氯地平等。(四)腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥: ACEI及血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥:卡托普利、氯沙坦等。(五) 擴(kuò)張血管藥: 1.直接舒張血管藥:肼屈嗪、硝普鈉。 2.鉀通道開放藥:吡那地爾等。 3.其他:吲達(dá)帕胺等。,目前,國內(nèi)外把應(yīng)用廣泛的高血壓藥稱為一線抗高血壓藥物。如利尿降壓藥、鈣拮抗藥、β受體阻斷藥和ACE抑制藥等。血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥是近年來發(fā)展的新藥,臨床應(yīng)用時間較短。但因這血管緊張素Ⅱ受
7、體阻斷藥具有許多優(yōu)點(diǎn),臨床也作為常用藥,故將其置于上述四大類藥物之后,也稱為第一線抗高血壓藥。其他抗高血壓藥物如中樞性降壓藥和血管擴(kuò)張藥等較少單獨(dú)應(yīng)用。,第二節(jié) 常用抗高血壓藥,一 .利尿藥 多種利尿藥如氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯、呋塞米等都具有降壓作用。 【氫氯噻嗪 】又名“雙克”,其藥理作用與用途將在利尿藥一章中詳細(xì)討論,這里我們只討論與降壓作用有關(guān)的內(nèi)容。,降壓機(jī)制:⑴用藥初期機(jī)制:用藥早期由于排鈉利尿,使循環(huán)血容量減少,回心血量和
8、心輸出量都減少,從而血壓下降。 ⑵長期用藥機(jī)制:長期應(yīng)用后,心輸出量逐漸恢復(fù),而血壓仍持久降低,這是由于:①體內(nèi)輕度失鈉,血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)呈低鈉狀態(tài),減少Na+-Ca2+交換,使細(xì)胞內(nèi)Ca2+也減少,因而血管平滑肌細(xì)胞緊張度降低,血管壁舒張,血壓下降。限制食鹽攝入,可增強(qiáng)其降壓作用。②降低血管平滑肌對血管收縮物質(zhì),如NA的敏感性。③誘導(dǎo)動脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì),如:激肽、PG等。,氫氯噻嗪,適用于各期高血壓,不良反應(yīng)少,不易引起
9、體位性低血壓。與利血平、肼屈嗪或普萘洛爾等合用,能增強(qiáng)降壓作用。常作為基礎(chǔ)降壓藥。,二、β受體阻斷藥:,β受體阻斷藥均有良好的抗高血壓作用,現(xiàn)以普萘洛爾為代表介紹如下:【普萘洛爾】:用普萘洛爾數(shù)天后,收縮壓可下降15﹪-20﹪,舒張壓下降10﹪-15﹪,合用利尿藥降壓作用更顯著。也有少數(shù)人使用β受體阻斷藥后,總外周阻力增高,故外周血管有疾病者禁用本藥。,普萘洛爾的降壓作用是其β受體阻斷作用所繼發(fā)的,可能是多環(huán)節(jié)綜合作用的結(jié)果??偨Y(jié)如
10、下:(1).減少心輸出量:普萘洛爾阻斷心肌β1受體,抑制心肌收縮力并減慢心率,使心輸出量減少,因而降低血壓。(2).抑制腎素分泌:腎交感N通過β1受體促進(jìn)腎素分泌。β受體阻斷藥阻斷腎臟β1受體,減少腎素分泌,從而阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),使血管張力降低,血容量減少而降壓。(3).降低外周交感N活性:普萘洛爾也能阻斷某些支配血管的去甲腎上腺素能N突觸前膜的β2受體,抑制其正反饋?zhàn)饔枚鴾p少去甲腎上腺素的釋放。(4).中樞降壓
11、作用:已知丘腦下部、延腦等部位有β受體,中樞給予微量普萘洛爾能降低血壓,同量靜脈注射無效。,臨床應(yīng)用:,β受體阻斷藥廣泛用于治療高血壓,對輕、中度高血壓有效,對高血壓伴有心絞痛者還可減少發(fā)作。此外,對伴有心輸出量減少及腎素活性偏高者,對伴有腦血管病變者療效用較好。普萘洛爾的用量個體差異較大,一般宜從小劑量開始,以后逐漸遞增,但每日劑量以不超過300mg為宜。在β受體阻斷藥中,選擇性β1受體阻斷藥美托洛爾、阿替洛爾的作用優(yōu)于普萘洛爾。
12、它們在低劑量時主要作用于心臟,而對支氣管的影響小。,三、鈣通道阻滯藥,又稱為鈣拮抗藥,是治療高血壓的一類重要藥物。鈣通道阻滯藥能抑制細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流,能松弛平滑肌、舒張血管,使血壓下降。降血壓時并不降低重要器官的血流量,不引起脂質(zhì)代謝及葡萄糖耐受性的改變。 代表藥:硝苯地平硝苯地平(nifedipine)對輕、中、重度高血壓者均有降壓作用,但對正常血壓者則無降壓效??诜?0~60分鐘見效,持效3小時,t1/2約3~
13、4小時。,【降壓作用機(jī)制】,通過抑制Ca2+從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低,導(dǎo)致小動脈擴(kuò)張,總外周血管阻力下降而降低血壓。但由于周圍血管擴(kuò)張,可引起交感神經(jīng)活動反射性增強(qiáng)而引起心率加快和心輸出量增加,并可增高腎素活性。,【臨床應(yīng)用】,硝苯地平對輕、中、重度高血壓作用較明顯,亦適用于合并有心絞痛或腎臟疾病、糖尿病、哮喘、高脂血癥及惡性高血壓患者,對正常血壓則無明顯影響。本品口服30~60min起效,作用持續(xù)3h,t1/2為3
14、~4h。舌下含服,1~min起效。,【不良反應(yīng)】,由于血管過度擴(kuò)張?jiān)斐傻陌Y狀,如心率加快、臉部潮紅、眩暈、頭痛、踝部水腫是其主要的不良反應(yīng),即使使用緩釋制劑亦有上述不良反應(yīng),長期使用還可引起牙齦增生。大劑量 (>60mg/d) 的硝苯地平可能增加急性心肌梗死患者的心律失常及病死率,故不宜用于急性心肌梗死后的高血壓患者。,四、 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥及AT1阻斷藥,(一)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)根據(jù)WHO的推薦,目前在臨
15、床上的應(yīng)用日益廣泛,包括:卡托普利、依那普利、雷米普利等。其中,最常用的是卡托普利(巰甲丙脯酸)。,【卡托普利】:,體內(nèi)過程:本品生物利用度70%。若與食物同服,吸收可降低35%,故應(yīng)在餐前1hr服用。0.5-1.5hr達(dá)高峰。不能透過血腦屏障和胎盤。T1/22hr,作用維持3-4hr,主要從腎臟排泄。,藥理作用機(jī)制:,(1)抑制RAAS: ACEI對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶有競爭性抑制作用,從而抑制ATI向ATII轉(zhuǎn)化,ATII是一種有極強(qiáng)
16、活性的物質(zhì),能通過多種途徑升高血壓。ACEI通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶,減少ATII的生成,從而產(chǎn)生降壓效應(yīng)。 (2)減少緩激肽的降解: ACE還可水解緩激肽,使緩激肽水平下降。本藥通過抑制ACE,從而升高緩激肽濃度,緩激肽通過直接擴(kuò)張血管或通過刺激前列腺素釋放間接擴(kuò)張血管,從而發(fā)揮降壓作用。,臨床應(yīng)用及特點(diǎn):,1.適用于各型高血壓,降壓時不伴有心率加快。是臨床抗高血壓一線藥。 2.長期應(yīng)用,不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙。
17、 3.防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者的血管壁增厚和心肌增生肥大,對心臟產(chǎn)生保護(hù)作用。并能改善高血壓患者的生活質(zhì)量和降低死亡率。,不良反應(yīng) 發(fā)生率較低,主要有: 1.低血壓 見于開始劑量過大; 2.刺激性干咳 常見于用藥后1 周,與緩激肽在肺部積聚有關(guān)。 3.高血鉀 可見于伴有腎功能不全或服用保鉀利尿藥者。 4.對胎兒發(fā)育有影響,妊娠禁忌用藥。 5.其他 有血管神經(jīng)性水腫,低血鋅以及而引起的皮疹
18、、味覺及嗅覺缺損,補(bǔ)充鋅可望克服。偶見中性白細(xì)胞減少。,(二) 血管緊張素Ⅱ受體(AT1)阻斷藥:,血管緊張素Ⅱ受體有兩種亞型即AT1和AT2。AT1受體主要分布于血管平滑肌、心肌組織,也存在于腦、腎及腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞,其對心血管功能的穩(wěn)定有調(diào)節(jié)作用。AT2受體位于腎上腺髓質(zhì),與心血管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)無關(guān)。 代表藥有:氯沙坦,AT1阻斷藥的特點(diǎn): 1.選擇性阻斷AT1受體,作用強(qiáng),其代謝產(chǎn)物亦有較強(qiáng)的阻斷作用,抑制
19、血管收縮,降低外周阻力,使血壓下降,并能逆轉(zhuǎn)肥大的心肌細(xì)胞。 2.口服易吸收,其體內(nèi)代謝產(chǎn)物維持時間長,治療高血壓50mg/日。本藥不適用于左心室收縮功能不全及進(jìn)行性腎損害的患者。 3.不引起咳嗽及血管神經(jīng)性水腫,其他不良反應(yīng)相似ACEI。,第三節(jié) 其他類降壓藥,一. 交感神經(jīng)抑制藥 (一)中樞性抗高血壓藥: 可樂定 1.藥理作用及機(jī)制: ⑴ 口服給藥可見明顯的降壓作用,作用中等偏強(qiáng);對胃腸道的
20、分泌和運(yùn)動有抑制作用,適用于患胃腸道潰瘍病的高血壓患者;對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用。,⑵ 降壓機(jī)制:,① 除激動中樞?2受體外,還可激動延腦腹外側(cè)吻部端的Ⅰ1咪唑啉受體,降低外周交感神經(jīng)張力而致血壓下降。② 能促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽的釋放,擴(kuò)張血管而降壓;且具有鎮(zhèn)痛作用。③ 還能激動外周交感神經(jīng)突觸前膜的?2受體及其相鄰的咪唑啉受體,引起負(fù)反饋而減少神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的釋放。,2.臨床應(yīng)用,治療中度高血壓,常用于其他降壓藥無效時。對高
21、血壓危象應(yīng)靜脈滴注給藥。還可用于嗎啡類藥物成癮者的戒毒治療。,3.不良反應(yīng) 可見口干、嗜睡、頭痛、便秘等,可引起水鈉潴留,與利尿藥合用可減輕。長期應(yīng)用不宜突然停藥,可引起交感神經(jīng)功能亢進(jìn)現(xiàn)象,如心悸、出汗、血壓升高等。甲基多巴 Methyldopa 作用相似可樂定,適用腎功能不良的高血壓患者。,,莫索尼定 Moxonidine 第二代中樞降壓藥1.口服給藥,作用維持時間長。與受體結(jié)合較牢,故時間長
22、。2.作用相似可樂定,亦是激動延腦腹外側(cè)核吻端的Ⅰ1咪唑啉受體而發(fā)揮降壓作用。臨床可用輕度.中度高血壓治療。3.不良反應(yīng)常見于消化道癥狀少見。,(二)神經(jīng)節(jié)阻斷藥: 阻斷交感神經(jīng)節(jié)而發(fā)揮強(qiáng)而快的降壓作用。副作用多,現(xiàn)已少用。主要作用麻醉輔助藥控制性降壓。 代表藥美加明 Mecamylamine.,(三)抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥 代表藥:利血平 、胍乙啶 。利血平: 1.作用溫和、
23、緩慢而持久,靜脈注射作用強(qiáng)、快、短 ,因可引起抑郁癥,單獨(dú)應(yīng)用較少,現(xiàn)以復(fù)方組藥應(yīng)用,如復(fù)方降壓片。 2.降壓機(jī)制是選擇性對交感神經(jīng)末梢中的囊泡膜上的胺泵結(jié)合,抑制交感遞質(zhì)的再攝取,逐漸耗竭囊泡中的遞質(zhì)含量而發(fā)揮作用。,(四)腎上腺素受體阻斷藥,1、α-受體阻斷藥:哌唑嗪 prazosin 人工合成藥。特點(diǎn):⑴ 選擇性阻斷α1受體,擴(kuò)張動、靜脈,降低外周阻力而降壓,降壓時不伴有心率加快。 ⑵ 降壓作用較強(qiáng),快、維持時間可達(dá)
24、10小時。主要用于中度高血壓的治療及并發(fā)腎功能不良者。 ⑶ 首次用藥時可出現(xiàn)‘首劑現(xiàn)象’,表現(xiàn)體位性低血壓、暈厥、心悸、意識消失等。臨睡時服用或小劑量(0.5mg)可避免。,特拉唑嗪 Terazosin,能選擇性阻斷?1受體。除降壓外,還能降低前列腺及膀胱出口平滑肌緊張度,改善排尿,可用于前列腺肥大的治療,特別適用伴高血壓的患者。烏拉地爾 Urapdidil 新型?1阻斷藥 可選擇性阻斷中樞、血管上的α1受
25、體,降低中樞交感活性,外周阻力下降而降壓。適用于各型高血壓和急性左心衰竭的治療。,2、?、?受體阻斷藥:,拉貝洛爾 通過對?1和?受體阻斷而發(fā)揮作用,其中?受體阻斷作用較強(qiáng)??蓽p慢心率,減少心排出量,降壓作用溫和。適用于各型高血壓治療,靜脈注射可治療高血壓危象。,二、血管擴(kuò)張藥,(一)直接舒張血管藥 能直接松弛血管平滑肌,降低外周阻力,糾正血壓上升所致的血流動力學(xué)異常。但不抑制交感神經(jīng)活性,不引起直立性低血壓。
26、 常用藥物有肼屈嗪、硝普鈉等。,肼屈嗪 選擇性擴(kuò)張小動脈的口服降壓藥,作用快、較 強(qiáng)、短。適用于中度高血壓的聯(lián)合用藥治療。高劑量使用可引起全身性紅斑狼瘡綜合征。 硝普鈉 為強(qiáng)、快、短效的動靜脈擴(kuò)管藥。臨床主要用于靜脈點(diǎn)滴搶救高血壓危象及難治性心衰。使用時注意新鮮配制,避光使用。,(二)鉀通道開放藥,是一類新型的血管擴(kuò)張藥,其選擇性作用于血管平滑肌細(xì)胞膜上的ATP敏感性K+通道,促進(jìn)K+通道的開放,K+外流增加
27、,導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化;使細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道難以激活,因而阻止了細(xì)胞外鈣內(nèi)流;并促進(jìn)內(nèi)鈣外流,使細(xì)胞內(nèi)鈣量降低,致使血管平滑肌松弛,外周阻力下降,血壓降低。 代表藥有吡那地爾、米諾地爾、二氮嗪等。,吡那地爾 為強(qiáng)效血管擴(kuò)張藥,臨床口服用于治療輕、中度高血壓,常與利尿藥、?受體阻斷藥合用,可減輕水腫和心率加快等副作用,并提高抗高血壓的療效。米諾地爾 為較強(qiáng)的小動脈擴(kuò)管藥,口服吸收后在肝臟代謝活化后才能發(fā)揮作用。其不良
28、反應(yīng)有水鈉潴留、心悸及多毛癥。,第四節(jié) 抗高血壓藥的合理應(yīng)用,1.有效治療、終生治療。有效治療就是將血壓控制在世界衛(wèi)生組織建議高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)以下,即正常成人安靜時血壓應(yīng)低于140/90mmHg (18.7/12.0kPa) 。這樣可大幅度降低并發(fā)癥的發(fā)生率。同時高血壓的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)終身治療。,2.保護(hù)重要器官。高血壓的治療應(yīng)考慮逆轉(zhuǎn)或阻止高血壓的靶器官損害如心肌肥厚、腎小球硬化和小動脈重構(gòu)等。某些藥物如ACE抑制藥、AT1受體阻斷藥、長
29、效鈣拮抗藥對高血壓的靶器官損害有明顯的保護(hù)作用。3.平穩(wěn)降壓。血壓不穩(wěn)定可導(dǎo)致靶器官損害,應(yīng)盡可能減少人為因素造成的血壓不穩(wěn)定。在使用短效降壓藥時常使血壓波動較大,而長效制劑波動較小,常應(yīng)選用長效降壓藥。,4.采用個體化治療方案。根據(jù)病人的年齡、性別、種屬、病情程度、病理生理改變特點(diǎn)、對藥物的耐受性、并發(fā)癥、合并其他疾病等情況制定個體化治療方案。劑量個體化:普萘洛爾、倍他樂克、拉貝洛爾、肼屈嗪的用量個體差異大,尤應(yīng)做到劑量個體化。高血
30、壓合并竇性心動過速,年齡在50歲以下者,宜用β受體阻斷藥。高血壓合并消化性潰瘍者,宜用可樂定,不用利血平。高血壓伴有精神抑郁者,不宜用利血平、可樂定。高血壓合并心力衰竭、心擴(kuò)大者,宜用利尿藥、氨氯地平、ACE抑制藥、AT1受體阻斷藥、硝普鈉、哌唑嗪、倍他樂克等,不宜用硝苯地平。高血壓合并腎功能不良者,宜用強(qiáng)效利尿藥、卡托普利、硝苯地平、可樂定、哌唑嗪;不宜用噻嗪類利尿藥。高血壓合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾患者,不用β受體阻斷藥。高血
31、壓伴有潛在性糖尿病或痛風(fēng)者,可選用ACE抑制藥、哌唑嗪、硝苯地平;不宜用噻嗪類利尿藥、β受體阻斷藥。高血壓危象:可選用硝普鈉、呋噻米、拉貝洛爾、二氮嗪。宜靜脈給藥以迅速降低血壓,但應(yīng)注意不可降壓過快,以免造成重要器官灌流不足。,5.多藥聯(lián)合用藥??垢哐獕核幬锏穆?lián)合應(yīng)用常常是有益的。不少病人單用一藥往往不能達(dá)到控制高血壓的目的,常需要兩種或兩種以上藥物合并應(yīng)用。為增強(qiáng)療效,聯(lián)合用藥比單純增大單個藥劑量更合適。但要注意同類藥物一般不宜合用。
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