抗高血壓藥物藥理學(xué)

1、高血壓的定義,第13章 抗高血壓藥物,上世紀(jì)具有里程碑意義抗高血壓藥物,60、70年代 β－腎上腺素受體阻滯劑70年代 鈣拮抗劑80、90年代 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑 血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)受體拮抗劑今后 內(nèi)皮素系統(tǒng)藥物?,第13章 抗高血壓藥物(Antihypertensive Drugs),第一節(jié) 交感神經(jīng)抑制藥第二節(jié) 腎上腺素受體阻滯藥第三節(jié) 作用于鈣離

2、子通道的藥物第四節(jié) 作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 降壓藥第五節(jié) 其它抗高血壓藥 血管擴(kuò)張藥 利尿藥 內(nèi)皮素受體阻斷藥及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,抗高血壓藥需注意的問題,開發(fā)具有器官保護(hù)作用的降壓新藥是研究方向： 高血壓藥物的治療目的，不僅降低血壓、控制血壓，而且保

3、護(hù)心、腦、肝、腎等器官不受損害，防止腦卒中、冠心病、心力衰竭和腎病的發(fā)生和發(fā)展，有效地降低心血管并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率。個性治療：高血壓病因復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、神經(jīng)、內(nèi)分泌、血流動力學(xué)等多方面，最終歸結(jié)基因?！把C醫(yī)學(xué)（evidence base medecine)”：慢性病，長期用藥。采用大型臨床試驗數(shù)據(jù)，按照客觀統(tǒng)計結(jié)果進(jìn)行評價。,學(xué)習(xí)抗高血壓藥需注意的問題,總體把握：藥物發(fā)現(xiàn)、發(fā)展歷史各大類別優(yōu)勢與特色重點(diǎn)品種的結(jié)構(gòu)

4、與合成工藝,第一節(jié) 交感神經(jīng)抑制藥(Sympatholytic Agents),一、中樞降壓藥 二、神經(jīng)節(jié)阻斷藥 三、交感神經(jīng)末梢抑制藥,一、中樞降壓藥,可樂定(Clonidine, 1) 甲基多巴(Methyldopa, 2) 莫索尼定(Moxonidine, 3),,,二、神經(jīng)節(jié)阻斷藥,潘必定（五甲哌啶， Pempidine, 4）,,,三、交感神經(jīng)末梢抑制藥,利血平（Reserpine, 5）胍乙啶(Guanethidine,

5、 6),,,第二節(jié) 腎上腺素受體阻斷劑(Adrenergic Receptor Antagonists),體內(nèi)腎上腺素類化合物：,,,腎上腺素(AE, 7) 去甲腎上腺素(NE, 8) 多巴胺(DA, 9),多巴、多巴胺、L-多巴,多巴L-多巴多巴胺多巴胺不能透過“血腦屏障”，使用前藥多巴。多巴脫羧酶只對L-多巴發(fā)生作用,受體是什么？,受體是細(xì)胞膜的一部分，酶或酶系的一部分，或細(xì)胞的其它特殊成分。受體是內(nèi)源

6、性的各種激素，神經(jīng)介質(zhì)和調(diào)質(zhì)及生長因子等各種化學(xué)物質(zhì)與細(xì)胞上識別部位結(jié)合的受點(diǎn)，它們的相互作用導(dǎo)致細(xì)胞代謝和功能的改變，最終表現(xiàn)為特殊的生化作用和藥理效應(yīng)。對已知藥物作用靶點(diǎn)的進(jìn)一步研究以及新的作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，一直是藥物設(shè)計重點(diǎn)探素的問題和研究開發(fā)新藥的重要途徑之一,腎上腺素能藥物,腎上腺素能藥物 腎上腺素能激動劑：使受體興奮，產(chǎn)生腎上腺素樣作用 腎上腺素能拮抗劑：與受體結(jié)合，而無或極少有內(nèi)在活性，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生腎上腺素樣作

7、用，卻能阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素能激動劑與受體結(jié)合，從而拮抗其作用,腎上腺素能受體,α受體有兩種亞型：突觸后或血管的α1受體和突觸前的α2 受體。β受體分為β1和β2兩種亞型。β1受體主要分布在心臟，β2受體主要分布在支氣管和血管平滑肌,腎上腺素能受體藥物,(1)興奮α受體及β受體的藥物，用于升高血壓、抗休克、止血和平喘：腎上腺素(2)具有興奮β受體，特別是興奮β2受體的藥物，用于平喘和改善微循環(huán) ：麻黃堿、沙丁胺醇、特布他

8、林(3)α受體阻滯劑用于降血壓改善微循環(huán)、治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎：坦洛新(4)β受體阻滯劑用于治療高血壓、心律失常、緩解心絞痛：洛爾系列,一、α1受體阻滯劑,抗高血壓藥物 ：α1受體阻滯劑是一類降壓療效確切、不良反應(yīng)較小并有血脂調(diào)節(jié)功能的抗高血壓藥物研究動向：治療良性前列腺增生(BPH) 降血壓改善微循環(huán)、治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎，可治療良性前列腺增生（BPH）而導(dǎo)致的排尿困難，因此適合老年男

9、性高血壓患者。國際BPH咨詢委員會推薦的一線治療藥物，也是世界衛(wèi)生組織確定增補(bǔ)的第五類一線降壓藥。,臨床應(yīng)用的α1受體阻滯劑,酚芐明（10） 哌唑嗪(11),,臨床應(yīng)用的α1受體阻滯劑,曲馬唑嗪(12)特拉唑嗪(13)多沙唑嗪(14)阿夫唑嗪(15)坦洛新(16)萘哌地爾(17)烏拉地爾（18）,,坦洛新(tamsulosin)合成工藝,,,二、β受體阻滯劑 - 洛爾系列,競爭性與β-

10、受體結(jié)合，拮抗β-受體的激動反應(yīng)，特別是抑制心臟的興奮作用，可使心肌收縮力減弱、心率減慢、心輸出量減少、心肌耗氧量下降臨床用于治療高血壓、心絞痛、心律失常、偏頭痛和青光眼等。第一個β受體阻滯劑普萘洛爾（Propranolol）發(fā)明者James Black于1988年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎應(yīng)用于充血性心力衰竭（CHF）的治療，已肯定了對心肌梗塞患者的心臟保護(hù)作用，可降低發(fā)病率和死亡率，視為近年心血管疾病治療的重大進(jìn)展之一。,β受體阻滯劑作用分

11、類,β受體阻滯劑,1.非特異性阻滯劑2. β1受體阻滯劑3．兼有α1受體拮抗作用的β受體阻滯劑4．兼有擴(kuò)血管作用的β受體阻滯劑5．超短時作用的β受體阻滯劑,1.非特異性阻滯劑,普萘洛爾（19）納多洛爾（20）索他洛爾（21）噻嗎洛爾（22）注：,,,1.非特異性阻滯劑,氧烯洛爾（23）噴布洛爾（24）吲哚洛爾（25）阿普洛爾（26）波吲洛爾 (27),,,1，非特異性阻滯劑 鹽酸普萘洛爾（Proprano

12、lol, 19，心得安）,化學(xué)名：1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽；1-[(1-Mehtylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride,,,2．β1受體阻滯劑,醋丁洛爾（28）比索洛爾（29）倍他洛爾（30）阿替洛爾（31）美托洛爾（32）普拉洛爾 (33),,,,2．β1受體阻滯劑 酒石酸美托洛爾（Metoprolol, 3

13、2）倍他樂克,化學(xué)名：1-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇酒石酸鹽；1-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol tartrate,,3． 兼有α1受體拮抗作用的β受體阻滯劑,拉貝洛爾（Labetalol, 34）卡維地洛（Carvedilol, 35）,,3． 兼有α1受體拮抗作用的β受體阻滯劑卡維地洛（Ca

14、rvedilol, 35）,(1)除了具有β受體阻滯作用外，還通過阻滯α1受體產(chǎn)生明顯的外周血管擴(kuò)張作用。(2)兩種效應(yīng)的結(jié)合，可產(chǎn)生良好的降壓作用 。(3)本品是一種有效的氧自由基清除劑。(4)和其他β阻滯劑相似，本品還具有抗心律失常和抗心絞痛作用,,,,4．兼有擴(kuò)血管作用的β受體阻滯劑,塞利洛爾（36）奈必洛爾（37）尼普地洛（38）,,,5．超短時作用的β受體阻滯劑,艾司洛爾（ 39）、氟司洛爾（40）、蘭地洛爾（41）,,,5．

15、超短時作用的β受體阻滯劑鹽酸艾司洛爾（Esmolol, 39）,化學(xué)名：4- [2-羥基-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙氧基]-苯丙酸甲酯鹽酸鹽；4-[2-Hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]propoxy] benzenepropanoic acid methyl ester hydrochloride,,,,(二) β受體阻滯劑藥理作用,β受體阻滯劑除阻斷β-腎上腺素受體外有些具有內(nèi)在擬交感活性：表

16、示在一定條件下一個β-受體阻滯劑可以興奮β-受體，即在與β-受體結(jié)合時具有一種殘余的內(nèi)在興奮作用有些具有膜穩(wěn)定作用而有些對β1或β2受體具有選擇性：只阻滯心臟上的β-受體（β1-受體），而對外周血管和支氣管擴(kuò)張有關(guān)的β-受體（β2-受體）無阻滯作用如對兼有哮喘應(yīng)選擇β1受體阻滯劑，以減輕不良反應(yīng),受體興奮效應(yīng),?受體興奮時，主要表現(xiàn)為皮膚粘們膜血管和內(nèi)臟血管收縮，使外周阻力增大，血壓上升?受體興奮時，心肌收縮力加強(qiáng)，心率很快，

17、從而增加心排血量；同時舒張骨骼肌血管和冠狀血管，松馳支氣管平滑肌,,(三）、β受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系,,,,1. 芳環(huán)氨基間距離,,,,（三）構(gòu)效關(guān)系,2． 芳環(huán)及其取代基 ：要求不嚴(yán)，苯換對位取代選擇性好3． 立體選擇性 ：苯乙醇胺類R-構(gòu)型活性較好，芳氧丙醇胺S-構(gòu)型活性較好4． 側(cè)鏈上的取代基 ：側(cè)鏈上的β-羥基是必需基團(tuán) 5． 氮原子取代基：叔丁基>異丙基>仲丁基>異丁基>仲戊基>環(huán)丙基 對構(gòu)

18、效關(guān)系要恰當(dāng)把握,第三節(jié) 作用于鈣離子通道的藥物——鈣拮抗劑(Calcium Channel Blockers),鈣拮抗劑，又稱鈣通道阻滯劑，是指在通道水平上選擇性地阻滯鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、從而減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。,鈣拮抗劑藥理作用,鈣拮抗劑通過抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使心肌和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，阻滯“鈣依賴性的興奮-收縮偶聯(lián)”導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少，血管舒張，外周血管阻力降低，血壓

19、下降，因而減少心肌作功量和耗氧量,鈣拮抗劑用途和分類,用于治療高血壓、心絞痛、心律失常以及肥厚性心肌病、腦缺血和痙攣以及早期動脈粥樣硬化等鈣拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為（1）二氫吡啶類，（2）芳烷基胺類和（3）苯并硫氮雜卓類,一．二氫吡啶類 （30多種）,硝苯地平(Nifedipine, 42,1975年)、尼卡地平(Nicardipine, 43,1981年)、尼群地平(Nitrendipine, 44, 1985年)、尼莫地平(Nimo

20、dipine, 45,1985年)、非洛地平(Felodipine, 46,1988年),,,一．二氫吡啶類,尼索地平(Nisoldipine, 47, 1989年)、尼伐地平(Nilvadipine, 48,1989年)、伊拉地平(Isradipine, 49, 1989年)、馬尼地平(Manidipine, 50, 1990年)、貝尼地平(Benidipine, 51, 1991年),,,一．二氫吡啶類,巴尼地平(Barnidi

21、pine, 52, 1992年)、依福地平(Efonidipine, 53, 1994年)、西尼地平(Cilnipine, 54, 1995年)、氨氯地平(Amlodipine, 55,1990年),,,一．二氫吡啶類,拉西地平(Lacidipine, 56,1991年)、樂卡地平(Lercanidipine, 57, 1999年)、阿雷地平(Aranidipine, 58, 1996年)、阿折地平(Azelnidipine, 59,

22、2003年),,,1.硝苯地平（Nifedipine, 42）,化學(xué)名：1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯；1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl ester Hantzsch吡啶合成法,,,2.尼莫地平(Nimodipine, 45),化學(xué)名： 1,4二氫-2,6-二

23、甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸 2-甲氧乙基酯 1-異丙基酯；1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid 2-methoxylethyl 1-methlethyl diester,,,,3.氨氯地平（絡(luò)活喜，55）,氨氯地平口服吸收好，生物利用度高，不受食物影響；起效慢，藥效持續(xù)時間長，每日用藥一次，不良反應(yīng)輕微；血

24、管擴(kuò)張作用強(qiáng)，對心肌收縮力無影響，可望用于充血性心力衰竭（CHF）。耐受性較好。正在研究新適應(yīng)癥抗動脈粥樣硬化。左氨氯地平（Levamlodipine）為氨氯地平的左旋光學(xué)異構(gòu)體，其作用與氨氯地平相同。常用其苯磺酸鹽的片劑，每片2.5mg，每日1次,3.氨氯地平（絡(luò)活喜，Amlodipine, 55）,化學(xué)名： 2-[(2-氨基乙氧基)甲基)]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸 3-乙酯 5-甲酯；2-

25、[(2-Aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid 3-ethyl 5-methyl este,,,(三)構(gòu)效關(guān)系,(1)1，4－二氫吡啶環(huán)是必需的，改為吡啶環(huán)則活性消失。環(huán)上氮帶氫原子活性最佳；(2)2，6－二位取代基大多數(shù)為低級烷烴；例外，阿折地平。(3)3，5－二位取代基為甲酸酯基，如換為乙酸

26、酯基或氰基則活性大為降低；(4)C4為手性時，有立體選擇作用，如樂卡地平(57)的S-異構(gòu)體的活性大于R-異構(gòu)體；S-氨氯地平(5)4位苯環(huán)上的取代基位于鄰、間位為宜,,二．芳烷基胺類鹽酸維拉帕米(Verapamil, 60),化學(xué)名：5-[(3,4-Dimethoxyphenethyl)methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitrile S-(-)維拉帕米

27、治療室上性心動過速首選藥R-（+）維拉帕米用于治療心絞痛,,鹽酸維拉帕米(Verapamil, 60),,,,,,鹽酸維拉帕米(Verapamil, 60),多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑在癌癥治療中具有潛在的新用途,三 苯并硫氮雜卓類,鹽酸地爾硫卓(Diltiazem, 61)化學(xué)名：(2S-順式)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2,3-二氫-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮；(2S-cis)-3-Ac

28、etyloxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one,,鹽酸地爾硫卓(Diltiazem, 61),,,第四節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）降壓藥Renin-Angiotensin-Aldosterone System,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成關(guān)鍵性產(chǎn)物

29、血管緊張素II（AngII）在高血壓等心血管疾病及腎臟疾病有重要作用AngII有兩種受體，分別稱為1型（AT1）受體和2型（AT2）受體 AngII作用于AT1受體，引起血管收縮并刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，后者可促進(jìn)腎小管對鈉離子的重吸收，使胞外容量增加，血量增加，血壓升高,,,一 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑,（一）發(fā)展歷史（二）上市品種（三）產(chǎn)品介紹（四）構(gòu)效關(guān)系（五）藥理作用,卡托普利發(fā)現(xiàn)史,1965年Ferrei

30、ra從巴西蛇毒中分離出一種多肽類物質(zhì)，能增強(qiáng)緩激肽的舒張血管作用，也能抑制ACE轉(zhuǎn)化AngI為AngII而呈現(xiàn)降壓作用。將該多肽降解以尋找活性片段。1971年Ondetti人工合成壬肽抗壓素Teprotide，是第一個應(yīng)用于臨床的ACE抑制劑。（但因是肽類，作用時間短，口服無效，只能注射給藥）。1977年Ondetti等人根據(jù)ACE底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)推測出ACE的活性部位模型 1981年卡托普利(巰甲丙脯酸Captopril)上市,

31、一 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑,1981年卡托普利(巰甲丙脯酸，Captopril)上市，1984年依那普利(Enalapril)上市，共有17種ACEI上市 ACEI不僅對高血壓，而且對充血性心衰也有很好療效，還能消除左室肥大、緩解糖尿病腎危象、抗心律失常、抗心絞痛，又有報道具有抗氧自由基作用 長期臨床觀察結(jié)果顯示，ACEI能提高患者生命質(zhì)量和降低死亡率,里程碑意義藥物,(二) 上市品種,卡托普利(Captopril, 6

32、2, 1981年)依那普利(Enalapril, 63, 1984年)賴諾普利(Lisinopril, 64, 1987年)培哚普利（Perindopril, 65, 1988年)喹那普利(Quinapril, 66, 1989年)雷米普利(Ramipril, 67,1989年),,,(二) 上市品種,阿拉普利(Alacepril, 68, 1978年)替莫普利(Temocapril, 69, 1980年)地拉普利(Del

33、april, 70, 1990年)貝那普利(Benazepril, 71, 1990年)西拉普利(Cilazapril, 72, 1990年)福辛普利(Fosinopril, 73,1991年),,,(二) 上市品種,咪達(dá)普利(Imidapril, 74, 1993年)群多普利(Trandolapril, 75, 1993年)莫西普利(Moexipril, 76, 1995年)螺普利(Spirapril, 77, 1995年

34、)佐芬普利(Zofenopril, 78, 2001年),,,1.卡托普利(Captopril, 62),化學(xué)名：(S)-1-(3-巰基-2-甲基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸；(S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline,,,,謝美華工藝改進(jìn)路線ZL89108856,水為溶劑NaHCO3為縮合劑反應(yīng)溫度-5°C -室溫直接從水中結(jié)晶（非對映異構(gòu)體）一類新藥：酰托

35、普利一水化物,2.馬來酸依那普利（Enalapril, 63）,長效：一日服用1～2次強(qiáng)效：抑制ACE作用比卡托普利強(qiáng)5～10倍本品是前藥，在體內(nèi)水解后才生效，故起效較卡托普利慢。臨床用于治療高血壓、心力衰竭和預(yù)防腦卒中,2.馬來酸依那普利（Enalapril, 63）,化學(xué)名：(S)-1-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酰]-L-脯氨酸馬來酸鹽(S)-1-[N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenyl

36、propyl)-L-alanyl]-L-proline maleate,,,3.佐芬普利鈣(Zofenopril Calcium, 78),本品為含硫基前藥，與卡托普利比較，其作用強(qiáng)且長效不僅降壓效果顯著，降低急性心肌梗塞（AMI）近期及遠(yuǎn)期的死亡率25%與嚴(yán)重充血性心衰（CHF）的發(fā)病率46%,佐芬普利鈣的合成,,主環(huán)的合成,,側(cè)鏈及目標(biāo)化合物的合成,,,,自主合成路線,,ACEI構(gòu)效關(guān)系,,,ACEI與ACE活性中心結(jié)合模型,AC

37、E抑制劑與ACE結(jié)合部位分為：(a)必須結(jié)合部位，(b)輔助結(jié)合部位。必須結(jié)合部位根據(jù)與鋅離子結(jié)合基團(tuán)的不同，可分為三類：1、含有與鋅離子結(jié)合的巰基（SH）：如卡托普利、阿拉普利與佐芬普利；2、含有與鋅離子結(jié)合的羧基（COO-），如賴諾普利等；3、含有與鋅離子結(jié)合的次膦酸基（POO-）如福辛普利。另有至少一個“附加結(jié)合點(diǎn)”。ACE抑制劑與鋅離子結(jié)合的強(qiáng)度及與“附加結(jié)合點(diǎn)”結(jié)合的數(shù)目與親和力決定其作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時間。,(五)

38、 研究進(jìn)展,膽腎雙通道排泄的ACEI，有福辛普利、貝那普利等 喹那普利等還具有明顯的降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯，以及升高高密度脂蛋白膽固醇的作用 雷米普利對充血性心衰更有效，可使急性心肌梗塞患者的死亡率降低22% 佐芬普利可明顯改善高血壓患者的心功能，降低急性心肌梗塞近期及遠(yuǎn)期的死亡率25%和嚴(yán)重充血性心衰的發(fā)病率46%,(六) ACE和中性內(nèi)肽酶(NEP)雙重抑制劑,心鈉素有舒張血管與利尿作用，有利于高血壓與心衰

39、的治療。當(dāng)心鈉素代謝酶 - 中性內(nèi)肽酶被抑制劑抑制時，血壓降低。但繼續(xù)使用抑制劑又不產(chǎn)生降壓作用，推測由于RAAS活性代償性增高所致。由于NEP與ACE活性基團(tuán)結(jié)構(gòu)相似，為此設(shè)計出同時抑制ACE與NEP的雙重酶抑制劑，理論上應(yīng)比ACE抑制劑或AT1受體拮抗劑有更好的療效,(六) ACE和中性內(nèi)肽酶(NEP)雙重抑制劑,奧帕曲拉(Omapatrilat, 79)法西多曲(Fasidtril, 80)山帕曲拉(Sampatrilat

40、, 81),,奧帕曲拉(Omapatrilat, 79),本品主要用于高血壓和心力衰竭的治療。由于雙重血管擴(kuò)張作用使得本品的降壓作用極有潛力，控制血壓的效果明顯強(qiáng)于目前最有效的抗高血壓藥。本品在心力衰竭中也有治療潛力，預(yù)測在治療心力衰竭方面可能替代ACE抑制劑。奧帕曲拉已完成III期臨床，由于發(fā)現(xiàn)它可誘發(fā)一種罕見的嚴(yán)重的不良反應(yīng)，即血管神經(jīng)性水腫，而至今未被獲準(zhǔn)上市 “理想與現(xiàn)實”,血管緊張素II受體(AT1受體)拮抗劑,（一）

41、概述（二）上市品種（三）產(chǎn)品介紹（四）藥理作用（五）ACE抑制劑與AT1受體拮抗劑之比較,二. 血管緊張素II受體 (AT1受體)拮抗劑,AT1受體拮抗劑 - 沙坦類藥物AT1受體拮抗劑與ACE抑制劑比較有作用更專一的特點(diǎn)： (1)體內(nèi)存在RAAS以外的非經(jīng)典AngⅡ合成途徑 (2)沙坦類藥物阻斷AngⅡ?qū)κ荏w的效應(yīng)全面。(3)ACE抑制劑可阻斷緩激肽系統(tǒng)的降解，有可能引起咳嗽和水腫等不良反應(yīng)，沙坦類藥物沒有此不良

42、反應(yīng)。,上市品種(7個）,1，氯沙坦（82, Losartan, 1994年）2，纈沙坦（Valsartan, 83, 1996年）3，依普沙坦（Eprosartan, 84, 1997年）4，厄貝沙坦（Irbesartan, 85, 1997年）5，替米沙坦（Telmisartan, 86, 1998年）6，他索沙坦（Tasosartan, 87, 1998年，后撤消）7，坎地沙坦酯（Candesartan Cilexet

43、il, 88, 1998年）8，奧美沙坦酯（Olmesartan Medoxomil, 89, 2002，年）,,,,,,,,,,,1.氯沙坦鉀(Losartan Potassium, 82),,2，奧美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil),,2. 奧美沙坦酯(Olmesartanmedoxomil, 89),,,,,,,國外專利路線,,自主路線,,,,深入研究,環(huán)合反應(yīng)條件咪唑上N-取代反應(yīng),（四）ACE抑制劑

44、與AT1受體拮抗劑之比較,AT1受體拮抗劑（1）不產(chǎn)生咳嗽等不良反應(yīng) （2）阻止AngⅡ的作用比ACE抑制劑更完全 （3）間接通過增強(qiáng)AngⅡ作用于AT2受體，誘導(dǎo)緩激肽-NO途徑發(fā)揮心血管保護(hù)作用 ACE抑制劑不僅阻止AngⅡ的產(chǎn)生，也增強(qiáng)緩激肽通過誘導(dǎo)生成NO與前列環(huán)素舒血管降血壓，抗血小板聚集、抗心血管細(xì)胞肥大增生和血管重塑作用 ACE抑制劑保存緩激肽具有預(yù)適應(yīng)樣保護(hù)心肌細(xì)胞抗自由基損傷作用，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞比較卡托普利和氯

45、沙坦對老年人充血性心力衰竭的療效的大型臨床試驗（ELITE-II），結(jié)果顯示：氯沙坦鉀的死亡率與卡托普利相當(dāng)或稍高 結(jié)論：大量臨床試驗證實 ACE抑制劑除了降血壓外，對其它靶器官有保護(hù)作用。“各有千秋”,第五節(jié) 其他抗高血壓藥,一. 血管擴(kuò)張藥 二、利尿藥 三、內(nèi)皮素受體阻斷藥及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,一. 血管擴(kuò)張藥,肼屈嗪（Hydralazine, 91）雙肼屈嗪(Dihydralazine, 92) 硝普鈉(Sodium

46、Nitroprusside, Na2Fe(CN5)NO?2H2O) “分析試劑”！,,二、利尿藥(Diuretics),利尿藥臨床用于治療水腫（如慢性充血性心力衰竭并發(fā)的水腫，急性肺水腫，妊娠水腫，腦水腫和肝硬化腹水）、高血壓和充血性心力衰竭 按其作用部位分（一）、高效利尿藥、（二）、中效利尿藥、（三）、低效利尿藥和其他,依普利酮（Eplerenone，30）,,,二、利尿藥 (Diuretics)小結(jié),利尿降壓藥主要是減少體液和

47、鈉潴留，降低血管容量使血管壓力下降利尿降壓藥由于效果確切，價格低廉，曾在許多國家被列為治療高血壓一線藥物但長期服用噻嗪類利尿藥，使體內(nèi)某些代謝發(fā)生紊亂，尤其是使血脂升高，高密度脂蛋白(HDL)降低，導(dǎo)致冠心病發(fā)病率上升單獨(dú)應(yīng)用治療輕度高血壓與ACEI、 AT1受體拮抗劑、β受體阻滯劑等配伍復(fù)方，治療中及重度高血壓對復(fù)方制劑的評價,三、內(nèi)皮素受體阻斷藥及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 – 發(fā)展歷史,對血管內(nèi)皮細(xì)胞的認(rèn)識1，1950前對血管

48、內(nèi)皮細(xì)胞的功能不了解，僅看作血管內(nèi)壁的屏障2，1976年Vane發(fā)現(xiàn)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生前列環(huán)素，是活性很強(qiáng)的舒張血管和抗血小板聚集的物質(zhì)3，1980年Furchgott證實血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一種血管舒張物質(zhì)，稱為內(nèi)皮舒張因子（EDRF)，后來證實是一氧化氮（NO）（獲1998年諾貝爾生物醫(yī)學(xué)獎）,三、內(nèi)皮素受體阻斷藥及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,4，1981年De May和Vanhoutte逆向推論，提出并驗證了與EDRF相對應(yīng)的內(nèi)皮收縮因

49、子(EDCF)5，1988年Masaki 和Yanagisawa等從血管內(nèi)皮細(xì)胞中提取出了有強(qiáng)大收縮血管作用的內(nèi)皮素-1（Endothelin, ET-1）ET-1作用于血管平滑肌上的ETA受體引起強(qiáng)烈的縮血管效應(yīng)，其強(qiáng)度分別是AngII和去甲腎上腺素（NE）的10倍和1000倍 6，符合中醫(yī)“陰陽并存”理論,三、內(nèi)皮素受體阻斷藥及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,ET-1作用于血管平滑肌上的ETA受體引起強(qiáng)烈的縮血管效應(yīng)，其強(qiáng)度分別是Ang

50、II和去甲腎上腺素（NE）的10倍和1000倍現(xiàn)已克隆出內(nèi)皮素的A、B兩種受體， ETB又有ETB1和ETB2之分。ETA和E TB2 介導(dǎo)血管收縮， ETB1則介導(dǎo)NO釋放與血管擴(kuò)張,（一） ET受體拮抗劑,波生坦（Bosentan, 93） 塞塔森坦（Sitaxentan, 94）,,（二）ET轉(zhuǎn)化酶抑制劑,(Endothelin Converting Enzyme Inhibitors, ECEI)ECE屬膜蛋白，是糖基化金

51、屬蛋白酶 ECE和中性內(nèi)肽酶 (NEP)非常相關(guān) 開始研究選擇性ECEI以開發(fā)新型的抗高血壓藥物 ET受體拮抗劑和ET轉(zhuǎn)化酶抑制劑是抗高血壓藥的研究重點(diǎn)之一,抗高血壓藥物小結(jié),α1受體阻滯劑 治療BPH(良性前列腺增生)β－腎上腺素受體阻滯劑 洛爾系列鈣拮抗劑 地平系列血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑 普利類 血管緊張素Ⅱ (AngⅡ