抗動脈粥樣硬化藥物分類及作用機制new全解

1、抗動脈粥樣硬化藥物分類及作用機制,李長齡北京大學藥學院、石河子大學藥學院,動脈粥樣硬化危險因素,多種危險因素 ↓ 內(nèi)皮功能紊亂(炎癥的啟動因子) ↓ OX-LDL浸潤→形成泡沫細胞 (關(guān)鍵環(huán)節(jié))

2、 ↓ 細胞因子、炎性介質(zhì)、生物酶 及平滑肌細胞增值遷移 ↓ 動脈粥樣硬化斑塊 ↓破裂 動脈粥樣硬化血栓

3、 ↓ 心腦血管事件,1,2,3,1,2,3,防止動脈粥樣硬化形成干預危險因素嚴格控制血壓——降壓藥有效降低血糖——降糖藥長期安全降脂——降脂藥預防動脈粥樣硬化臨床事件發(fā)生對抗脂質(zhì)氧化，穩(wěn)定斑塊抗氧化劑類藥物預防動脈粥樣血栓形成抗凝血藥、抗血小板藥和纖維蛋白溶解藥,抗動脈粥樣硬化藥物治療策略,降壓藥物分類,血管緊張素轉(zhuǎn)

4、化酶抑制劑（ACEI）血管緊張素受體拮抗劑（ARB）β受體阻滯劑普萘洛爾、比索洛爾、卡維地洛等鈣拮抗劑（CCB）硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼卡地平、維拉帕米等,ACEI和ARB抗動脈粥樣硬化機制,,ACEIARB,,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）,【藥理作用】抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶，使血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）生成減少，還使緩激肽分解減慢，導致血管舒張，血容量減少，血壓下降?！敬硭幬铩靠ㄍ衅绽⑴噙崞绽?、依

5、那普利、賴諾普利、西拉普利等,血管緊張素受體拮抗劑（ARB）,【藥理作用】血管緊張素血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）受體抑制劑，選擇性與ATⅡ受體結(jié)合，阻斷其引起的收縮血管、促進醛固酮分泌等作用，從而降低血壓。【代表藥物】氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦等,β受體阻滯劑,【藥理作用】阻斷腎小球旁器的β1受體，減少腎素分泌，以致腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性；透過血腦屏障進入中樞，阻斷中樞β受體，使外周交感神經(jīng)活性降低；阻斷外周去甲腎上腺素能神經(jīng)末

6、稍突觸前膜β2受體,抑制正反饋調(diào)節(jié)作用，減少去甲腎上腺素的釋放；促進前列環(huán)素的生成?！敬硭幬铩科蛰谅鍫枴⒈人髀鍫枴⒖ňS地洛等,鈣拮抗劑（CCB）,【藥理作用】選擇性阻斷電壓門控性鈣離子通道，抑制細胞外鈣離子內(nèi)流，松弛平滑肌細胞，舒張血管，降低外周血管阻力，從而降低血壓?！酒渌箘用}粥樣硬化作用】降低內(nèi)皮滲透性，減少脂類進入動脈壁，減少泡沫細胞的生成；減少平滑肌細胞增生向內(nèi)膜遷移，減少巨噬細胞形成，減少血小板聚集；

7、減少鈣在血管壁的沉積。【代表藥物】硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米等,降糖藥物分類,胰島素口服降糖藥磺酰脲類雙胍類葡萄糖酐水解酶抑制劑過氧化酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)配體,磺酰脲類,【藥理作用】刺激胰島細胞釋放β細胞釋放胰島素；增加胰島素與靶組織及受體的結(jié)合能力；激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰轉(zhuǎn)移酶，促進葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成。【代表藥物】格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、甲苯磺丁脲等,雙胍類

8、,【藥理作用】抑制腸壁細胞吸收葡萄糖；加強周圍組織對葡萄糖的攝取和利用，促進肌肉組織的攝取葡萄糖和無氧酵解，增加肝細胞對葡萄糖的攝?。惶岣甙薪M織對胰島素的敏感性，抑制胰高血糖素的釋放或抑制胰島素拮抗物?！敬硭幬铩慷纂p胍、苯乙雙胍等,葡萄糖苷酶抑制劑類,【藥理作用】在小腸中競爭性抑制水解糖苷酶，從而減少碳水化合物分解為葡萄糖，延遲并減少葡萄糖在小腸的吸收，降低餐后高血糖?！酒渌箘用}粥樣硬化的藥理作用】改善內(nèi)皮功能；

9、降低核因子κB（NF-κB）活性；降低高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平；降低促凝標記物-纖溶酶原和血栓素的水平；降低血漿酶原催化劑抑制劑1（PAI-1）水平。【代表藥物】阿卡波糖,過氧化酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)配體,【藥理作用】激活PPAR-γ受體，通過脂肪生成酶和與糖代謝調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達，促進脂肪細胞和其它細胞的分化，并提高細胞對胰島素作用的敏感性，減輕胰島素抵抗【其它抗動脈粥樣硬化的藥理作用】NAD

10、(P)H氧化酶↓，ROS產(chǎn)生↓調(diào)節(jié)巨噬細胞-泡沫細胞形成血管壁白細胞聚集↓TNF- α介導的內(nèi)皮細胞凋亡↓【代表藥物】羅格列酮、吡格列酮等,降脂藥物分類,HMG-CoA抑制劑（他汀類）煙酸類膽酸螯合劑類(樹脂類)苯氧芳酸類(貝特類),HMG-CoA抑制劑（他汀類）,【藥理作用】3-羥-3-甲戊二酰輔酶A還原酶(HMG CoA還原酶)抑制劑與HMG CoA結(jié)合，抑制膽固醇的合成,,,,,,,,乙酰CoA,乙酰乙酰C

11、oA,HMG-CoA,MVA,鯊烯,膽固醇,,,,STATINS,HMG-CoA抑制劑（他汀類）,【代表藥物】,,,,,,,,,,,,,,O,H,,,,CH3,,,,CH3,H3C,,H3C,O,HO,Simvastatin,H3C,,H,O,,,,,,,,,,,,,O,H,,,,CH3,,,,H,H3C,HO,OH,HO,Pravastatin,,COONa,,,H,,H,H3C,O,,,,,,,,,,,,,O,H,,,,CH3,,,

12、,H,H3C,,H3C,HO,,H,H3C,,H,,,,,,,,,,,,,,N,,,O*Na+,CH3,CH3,Fluvastatin,Cerivastatin,,,,,,,N,,,,,,,,NHC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH3OCH2,,CH3,,,Atorvastatin,O,,,O*Na++,N,O* Ca++,O,O,,煙酸類,【藥理作用】口服較大劑量煙酸能降低血中VLDL和甘油三酯水平。VLDL的降低

13、可能與藥物減少脂肪組織中cAMP含量有關(guān)。cAMP減少，使依賴cAMP的甘油三酯酶活性降低，脂肪組織分解減少，釋入血中的游離脂肪酸減少，繼而肝合成甘油三酯減少?！敬硭幬铩繜熕帷熕峒〈贾?、阿西莫司等,膽酸螯合劑類(樹脂類),【藥理作用】又稱膽汁酸鰲合劑，與膽酸生成不被吸收的絡(luò)合物從糞便排出，促使膽固醇向膽酸轉(zhuǎn)化的限速酶-7α羥化酶活化，促使膽固醇向膽酸的轉(zhuǎn)化?！敬硭幬铩靠紒硐┌?、考來替泊等,苯氧芳酸類(貝特類),【藥理

14、作用】作用于過氧化物酶增殖激活受體，增加LPL\apoA的基因表達，降低apoC的轉(zhuǎn)錄及apoB的產(chǎn)生。脂蛋白脂酶使血中VLDL和TG分解為脂肪酸和甘油，后兩者被脂肪組織攝取，并被合成為VLDL和甘油三酯貯于脂肪組織。降低脂肪細胞內(nèi)的cAMP,降低脂解作用?！敬硭幬铩考秦慅R、非諾貝特、苯扎貝特等,抗氧化劑分類,天然抗氧化劑VitE, VitC, β-胡蘿卜素, 超氧化物岐化酶(SOD),谷胱甘肽(GSH)等合成抗氧化

15、劑普羅布考（Probucol）,AGI-1067(普羅布考單丁二酸酯),,,,,,LDL,,,,巨噬細胞,LDL,泡沫細胞,內(nèi)皮細胞,內(nèi)膜,氧化修飾LDL,細胞增殖退化,,,MCP-1,管腔,,–,抗氧化劑,抗氧化劑對抗脂質(zhì)氧化，穩(wěn)定斑塊,–,MMPs,維生素E,【藥理作用】降低LDL顆粒內(nèi)脂肪酸對氧化的敏感性，抑制LDL的氧化；增加局部NO的生物利用度。,維生素C,【藥理作用】直接清除ROS（ O2-·、OH &

16、#183; 和H2O2）增加局部NO的生物利用度；抑制NAD(P)H氧化酶活性；使內(nèi)源性生育酚氧基還原再生，維持其抗氧化活性；,β-胡蘿卜素,【藥理作用】直接清除ROS；提高體內(nèi)谷胱甘肽（GSH-Px）活性；保護細胞內(nèi)DNA和蛋白質(zhì)免受自由基損傷,普羅布考——抗氧化作用機制,,多不飽和脂肪酸,,氧化,,,,,捕捉,,+,,聯(lián)苯醌,氧化,分子重排斷鏈,Free Radic Biol Med 1993 Jan;14(1):

17、67-77,普羅布考,LDL表層,普羅布考,【藥理作用】對抗脂質(zhì)氧化，抑制動脈粥樣硬化進展；加強HDL與清道夫受體(SR-BI)的結(jié)合，促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運；影響多種黏附分子、炎性介質(zhì)的表達；影響多種生物酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶的水平與活性；,合成抗氧化劑抗動脈粥樣硬化的動物研究,合成抗氧化劑抗動脈粥樣硬化的臨床研究,AGI-1067,抗血小板藥,血小板代謝酶抑制藥環(huán)氧酶抑制藥血栓素A2抑制藥前列腺素類磷酸二酯酶抑制藥血小板活

18、化抑制藥血小板GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥,環(huán)氧酶抑制藥,血栓素A2抑制藥,【藥理作用】直接干擾TXA2的合成，拮抗TXA2；抑制合成酶使血管內(nèi)PG環(huán)氧化物堆積，使PGI2水平提高【代表藥物】利多格雷,前列腺素類,【藥理作用】抑制ADP、膠原纖維、花生四烯酸等誘導的血小板聚集和釋放；對體外旁路循環(huán)中形成的血小板聚集體，具有解聚作用；阻抑血小板在血管內(nèi)皮細胞上的黏附【代表藥物】依前列醇,磷酸二酯酶抑制劑,【藥理作用】抑制

19、血小板的黏附性，防止其黏附于血管壁的損傷部位；通過以下途徑增加cAMP含量，抑制血小板聚集；抑制磷酸二酯酶活性，減少cAMP水解為5’-AMP；抑制血液中的腺苷脫氫酶，減少腺苷的分解；抑制腺苷再攝取，通過腺苷激活腺苷酸化酶；抑制血小板生成TXA2，降低其促進血小板聚集的作用；直接刺激血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生PGI2，增強其活性?！敬硭幬铩颗松?血小板活化抑制藥,【藥理作用】阻止纖維蛋白原與受體結(jié)合；抑制ADP誘導的α顆粒