對藥物引起qt間期延長的認(rèn)識講訴

1、對藥物所致QT間期延長的認(rèn)識,提綱,背景介紹QT間期QT間期延長與抗抑郁藥物,提綱,背景介紹QT間期QT間期延長與抗抑郁藥物,FDA陳述-西酞普蘭,西酞普蘭和艾司西酞普蘭針對QT間期的臨床研究,研究時間： 2009年4月9日-2009年9月24日研究設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增多次給藥研究研究中心： 2家美國研究中心,研究時間： 2009年1月5日-2009年5月12日研究設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)化、

2、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增多次給藥研究研究中心： 2家美國研究中心,,,提綱,背景介紹QT間期QT間期延長與抗抑郁藥物,QT間期:QR s 波開始到T 波結(jié)束的長度。其反映了心室去極化開始到復(fù)極化完成的時間,其中的大部分時間是反映心室的復(fù)極化。QTc間期:由于QT間期隨心率有明顯的變化，需要用心率對其進(jìn)行校正即QTc間期QT間期延長：不論女性或男性,QTc>500ms 都屬于明顯的異常1;QTc改變>30—6

3、0ms，可能導(dǎo)致明顯的心率失常3；QT間期延長、T波和(或)u波異常、早搏后的代償間歇及心率減慢時易于發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(tomade de pointes，TdP)2和心臟碎死。,QT間期及QT間期延長,1.2010 ACC/AHA guidelines2.《 2010獲得性長QT間期綜合征的防治建議》3. Committee for Proprietary Medicinal Products: Point to c

4、onsider: the assessment of the potential for QT interval prolongationby non cardiovascular medicinal products. [http:// www.emea.eu.int/pdfs/human/swp/098696en.pdf]. December 17, 1997,心電圖的波形和間期,心電圖的波形和間期,心房去極化,心室去極化,心室復(fù)極

5、化,QT間期延長綜合征分類,,先天性QT間期延長綜合征,獲得性QT間期延長綜合征,由基因缺陷引起復(fù)極異常的遺傳性心臟病。,由藥物、心臟疾病[心力衰竭(心衰)、心肌缺血、心動過緩等]或者代謝異常等因素引起的以可逆性QT間期延長伴TdP發(fā)作的臨床綜合征，其中藥物性QT間期延長綜合征最常見。,《 2010獲得性長QT間期綜合征的防治建議》,藥物所致QT間期延長的機(jī)制,由于心室肌細(xì)胞復(fù)極相關(guān)的離子通道以及蛋白的結(jié)構(gòu)和功能異常引起直接阻滯Ikr

6、抑制Ikr通道表達(dá)心室復(fù)極儲備降低,Ikr=快激活整流鉀電流,《 2010獲得性長QT間期綜合征的防治建議》,心肌細(xì)胞的動作電位,復(fù)極的鉀離子流減弱，動作電位時限和ＱＴ間期延長,Ik1=內(nèi)向整流鉀電流,Iks=慢激活整流鉀電流,可能引起QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)因素,老年女性嚴(yán)重心臟病應(yīng)用其他直接或間接延長QT間期的藥物（如利尿劑，可以引起低鉀血癥）有家族猝死病史有復(fù)雜用藥方案，其中存在抑制代謝酶高風(fēng)險(xiǎn)的藥物,患者病史中的一些簡單特

7、征須引起醫(yī)生的注意… …,Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. 2004. 350(10): 1013-22,藥物誘發(fā)TdP的危險(xiǎn)因素,血藥濃度增加無論是由于大劑量藥物還是由于藥物相互作用、代謝器官功能障礙所致的血藥濃度升高，均可使QT間期延長加重，易于發(fā)生TdP。隨劑量增加(血漿藥濃度升高)而出現(xiàn)QT間期延長加重，TdP的危險(xiǎn)性上

8、升。靜脈與口服用藥比較與口服給藥相比，同等劑量的靜脈用藥通常血藥濃度較高，心臟作用更強(qiáng)。亞臨床型先天性QT間期延長綜合征對藥物的易感性,《 2010獲得性長QT間期綜合征的防治建議》,常見可導(dǎo)致QT間期延長綜合征的藥物,抗心律失常藥：奎尼丁、索他洛爾、丙吡胺、普魯卡因胺抗生素：大環(huán)內(nèi)脂類、喹諾酮類、酮康唑精神科藥物：如氯氮平、氯丙嗪、甲硫噠嗪及舒必利抗抑郁藥:三環(huán)類（有阿米替林、氯米帕明）、四環(huán)類（馬普替林）胃腸動力藥

9、：西沙必利、莫沙必利、多潘立酮抗組胺藥：西替利嗪、特非那定其他：麻醉劑、利尿劑,周云飛 劉鐵榜.四川精神衛(wèi)生，2008,21（1）：63-65,提綱,背景介紹QT間期QT間期延長與抗抑郁藥物,精神科藥物導(dǎo)致QTc 的原因,協(xié)同HERG鉀通道的阻塞藥物濃度的增加由于藥物之間共享代謝通道而造成的代謝相互作用,Sala M et al. Ann Gen Psychiatry. 2005 Jan 25;4(1):1.《 20

10、10獲得性長QT間期綜合征的防治建議》,HERG鉀通道= HERG 基因編碼的鉀離子通道存在于人類心室和心房肌細(xì)胞中, 其HERG 通道編碼心臟快速延遲整流鉀電流Ikr, 為心肌細(xì)胞動作電位三相復(fù)極期的主要外向鉀電流, 在心臟動作電位復(fù)極化過程中發(fā)揮著重要作用。,“精神用藥導(dǎo)致的QTc延長與TdP風(fēng)險(xiǎn)”,文獻(xiàn)綜述,Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(41):68

11、7-93.,背景很多抗精神病藥物及抗抑郁藥物可導(dǎo)致QTc延長，并且具有劑量依賴性。方法在PUBMED上檢索有關(guān)與常用精神藥物可致QTc和/或TdP風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)。,結(jié)果新型抗精神病藥物對QTc,TdP的影響,舍吲哚及氯氮平可明顯延長QTc，主要發(fā)生于老年患者CYP2D6慢代謝或同時服用CYP2D6抑制劑者，如氟西汀、帕羅西汀、安非他酮、度洛西汀風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arzteb

12、l Int. 2011 Oct;108(41):687-93.,結(jié)果抗抑郁藥物對QTc,TdP的影響,三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥均可影響QT間期SSRI對QTc的影響多為輕中度，顯著小于三環(huán)、四環(huán)抗抑郁藥,Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(41):687-93.,QTc延長,與基線對照QTc延長ms,TdP案例報(bào)道,TdP風(fēng)險(xiǎn)評估,*,*,*,*說明書提示QT

13、c間期延長/TdP，出現(xiàn)于藥物過量及與有QTc間期延長現(xiàn)象的其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用,Ø, 治療劑量未出現(xiàn)；+, 輕度 (>5 and <9 ms) 或只出現(xiàn)于藥物過量或中毒病例；++, 中度≥9 and <16 ms);+++, 重度 (≥17 ms),TdP風(fēng)險(xiǎn)（Arizona CERT）:1, 可接受的TdP風(fēng)險(xiǎn);2, 極少TdP報(bào)道, 可能但不充分的TdP風(fēng)險(xiǎn)報(bào)道3, 與TdP關(guān)聯(lián)小, 在治療劑

14、量不可能，先天性QT綜合征時TdP風(fēng)險(xiǎn)增加,文拉法辛*西酞普蘭*氟西汀帕羅西汀舍曲林艾司西酞普蘭*氟伏沙明瑞波西汀度洛西汀,美沙酮及左美沙酮具QTc延長及TdP高發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),美沙酮左美沙酮水合氯醛哌醋甲酯阿托莫西汀泰必利卡馬西平丙戊酸拉莫三嗪比哌立登安定,結(jié)果鎮(zhèn)靜及其他精神科用物對QTc,TdP的影響,Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oc

15、t;108(41):687-93.,多項(xiàng)報(bào)道抗抑郁藥物導(dǎo)致QT間期延長,SSRIs（氟西汀、帕羅西汀、舍曲林）、三環(huán)類抗抑郁劑（氯米帕明、丙咪嗪）以及鋰鹽，都可導(dǎo)致QT間期延長［1-3］；除了抗精神病藥物，抗抑郁藥物也可導(dǎo)致QT間期延長，這些藥物包括：去甲丙咪嗪、多賽平、氟西汀、丙咪嗪、帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛［4］ ；基礎(chǔ)研究證實(shí)，舍曲林可阻滯心肌K+通道及Na、Ca通道［5］ ；… …,1. Elming H, et al:

16、 The importance of the QT interval:a review of the literature. Acta Psychiatr Scand 2003,107:96-101.2. Haverkamp W, et al. The potential for QT prolongation and pro-arrhythmia by nonanti-arrhythmic drugs: Clinical and

17、regulatory implications Report on a Policy Conference of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res 2000, 47:219-33.3. Rodriguez de la Torre B. et al. Serum Levels and cardiovascular effects of tricyclic antidep

18、ressants and selective serotonine reuptake inhibitors in depressed patients. Ther Drug Monit 2001, 23:435-440.4. Cubeddu LX. QT prolongation and fatal arrhythmias: a review of clinical implications and effects of drugs.

19、 Am J Ther. 2003. 10(6): 452-75. Lee HA et al. Korean J Physiol Pharmacol. 2012 Oct;16(5):327-32,QT間期與尖端扭轉(zhuǎn)性室速——并非線性關(guān)系,QT 間期常是預(yù)測導(dǎo)致暈厥或死亡的尖端扭轉(zhuǎn)性室速的標(biāo)記物但如同許多其他標(biāo)志一樣, 它與事件發(fā)生的關(guān)系是不完全的——尖端扭轉(zhuǎn)性室速的發(fā)生和QT 間期的延長并非線性關(guān)系一些藥物( 如維拉帕米和鹽酸胺碘

20、酮) 阻斷Ikr 但很少引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速;Ikr 阻斷劑抗組胺藥物ter fenadine 并不明顯延長動作電位卻因引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速，并因此而退出市場,Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. 2004. 350(10): 1013-22,艾司西酞普蘭用藥劑量與QT間期的關(guān)系,美國FDA對編號SCT-PK-21的研究結(jié)果進(jìn)行分析顯示：

21、,*與基線相比的變化，安慰劑校正**艾司西酞普蘭 10 mg ，20mg為說明書指導(dǎo)治療劑量,,艾司西酞普蘭在治療劑量范圍內(nèi)應(yīng)用安全,,SCT-PK-21,FDA陳述-艾司西酞普蘭,小結(jié),臨床中，多種藥物可引起QT間期延長，包括抗抑郁藥物；SSRI對QT間期的影響小于三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁藥藥物治療過程中須關(guān)注患者發(fā)生QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)因素（如既往心臟疾病史、合并用藥相互作用等）艾司西酞普蘭治療劑量范圍內(nèi)未發(fā)現(xiàn)QT間期延長的潛在風(fēng)險(xiǎn)增