化療相關(guān)性惡心嘔吐防治

1、化療引起的惡心嘔吐是癌癥患者最為恐懼的不良反應(yīng)，對惡心嘔吐控制不足會產(chǎn)生一系列相關(guān)的并發(fā)癥，如脫水、電解質(zhì)紊亂等。惡心嘔吐還可顯著影響患者的生活質(zhì)量，嚴重的惡心嘔吐會導(dǎo)致患者拒絕接受進一步化療。,腫瘤科2011年度 業(yè)務(wù)學(xué)習(xí),化療引起的惡心嘔吐可分為急性反應(yīng)、延遲性反應(yīng)和預(yù)期性反應(yīng)三類。 急性反應(yīng)是指化療結(jié)束后24小時以內(nèi)發(fā)生的惡心嘔吐； 延遲性反應(yīng)是指24小時以后發(fā)生的反應(yīng)；預(yù)期性反應(yīng)指既往接受過化療的患者受到視覺味覺、嗅覺

2、以及環(huán)境等多種與以往化療相關(guān)刺激的影響而出現(xiàn)的惡心嘔吐反應(yīng)。,,1987年開發(fā)出第一代高選擇性5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑昂丹司瓊，一批拮抗劑衍生物相繼問世，如格拉司瓊、托烷司瓊、雷莫司瓊、阿扎司瓊等。,藥理學(xué)及作用機制細胞毒性藥物引起的惡心嘔吐主要由于這些藥物導(dǎo)致消化道黏膜損傷，尤其是回腸黏膜損傷。黏膜損傷導(dǎo)致腸上皮嗜鉻細胞釋放5-HT，刺激傳入迷走神經(jīng)的5-HT3受體，從而興奮嘔吐中樞引起嘔吐反應(yīng)，或通過興奮化學(xué)感受器傳遞

3、至嘔吐中樞引起嘔吐。5-HT3受體拮抗劑主要通過競爭性阻斷消化道黏膜釋放出的5-HT與5-HT3受體結(jié)合，從而具有抗嘔吐作用。,,利用放射性配體研究證實： 所有5-HT3受體拮抗劑均可選擇性與5-HT3受體相結(jié)合。昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊可直接與5-HT3受體相結(jié)合，而與 5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受體、毒蕈堿受體及組胺受體H1均無結(jié)合。,臨床應(yīng)用 多數(shù)研究證明，5-HT3受體拮抗劑在防治治

4、療所致急性嘔吐方面有限率高、耐受性好，因此目前作為治療急性嘔吐的常用藥物。 在臨床應(yīng)用中，多種因素可以影響止吐藥物的療效，如化療藥物致吐性強弱、藥物劑量、用法，患者方面的因素包括既往是否接受過化療、年齡、性別、酗酒史等?；熕幬镏蠨DP是最強的致吐藥物，DDP單次劑量超過50mg/m2時，不用止吐藥時90%出現(xiàn)急性嘔吐。,以順鉑為例，如果不用止吐藥，99%以上的順鉑使用者可發(fā)生嘔吐。迄今為止的研究表明，如果一個止吐藥能很好地預(yù)防順鉑所

5、致嘔吐，那么它也可以有效預(yù)防其他化療藥物所致嘔吐。因此，對于其他沒有經(jīng)過臨床試驗的高致吐風(fēng)險藥物，新指南推薦應(yīng)用與順鉑相同的止吐方案。,臨床應(yīng)用 多數(shù)研究證明，5-HT3受體拮抗劑在防治治療所致急性嘔吐方面有限率高、耐受性好，因此目前作為治療急性嘔吐的常用藥物。 在臨床應(yīng)用中，多種因素可以影響止吐藥物的療效，如化療藥物致吐性強弱、藥物劑量、用法，患者方面的因素包括既往是否接受過化療、年齡、性別、酗酒史等?；熕幬镏蠨DP是最強的

6、致吐藥物，DDP單次劑量超過50mg/m2時，不用止吐藥時90%出現(xiàn)急性嘔吐。,臨床療效評價標準:有效率RR = 完全控制（CR）率+部分控制 （PR）率完全控制指化療后24小時內(nèi)無嘔吐發(fā)生；部分控制指24小時內(nèi)嘔吐1~2次。,中度致吐性藥物所致惡心嘔吐的治療 5-HT3受體拮抗劑對中度致吐性藥物所引起的惡心嘔吐明確有效

7、。 單藥 完全控制率昂丹司瓊 44%~83%格拉司瓊 50%~76%托烷司瓊 75%,研究1：口服昂丹司瓊片8mg/d與格拉司瓊1mg/d治療中度致吐性惡心嘔吐 在預(yù)防急性嘔吐方面 格拉司瓊有效率稍高，CR率及減少惡心發(fā)生率均優(yōu)于昂丹西瓊。研究2：口服格拉司瓊與靜脈用昂丹司瓊治療初治癌癥患者中度惡心嘔吐的療效 單

8、藥 24h控制率 48h控制率格拉司瓊 73% 71%昂丹司瓊 59% 59%提示：口服給藥與靜脈給藥在防治中度致吐性化療所引起的惡心嘔吐方面療效相當(dāng)。,重度致吐性藥物所引起惡心嘔吐的治療 單藥 CR率 昂丹司瓊

9、46%~58% 格拉司瓊 46%~70% 托烷司瓊 47%~73%,多組隨機、雙盲研究對比幾種不同5-HT3受體拮抗劑防治強致吐性藥物所引起的惡心嘔吐，結(jié)果：幾種藥物RR率相似。張頻等一項開放的、多中心、自身交叉研究雷莫司瓊與格拉司瓊預(yù)防DDP化療引起的胃腸反應(yīng)的臨床研究 單 藥 急性嘔吐CR 急性惡心RR 雷莫司瓊 72.1

10、% 59 % 格拉司瓊 59 % 54.1%提示：兩藥對急性胃腸反應(yīng)療效相似，對第2、3天胃腸反應(yīng)CR率相當(dāng)。,Navari等進行一項雙盲、隨機、平行對照研究 用法：格拉司瓊10μg/kg或40μg/kg，單次iv 昂丹司瓊 0.15mg/kg，化療前30m、化療后4h、8h分別iv結(jié)果：兩組RR率47%、48%和51

11、%；患者惡心發(fā)生率基本相當(dāng)。,延遲性反應(yīng)的治療 5-HT3受體拮抗劑對延遲性嘔吐控制率低于50%意大利止吐研究組：昂丹司瓊單用或合用DXM對延遲性嘔吐作用。結(jié)果：單用DXM對中度致吐性藥物引起的延遲性惡心嘔吐的作用與昂丹司瓊相當(dāng)。分析表明：控制延遲性惡心嘔吐最好辦法是控制好急性惡心嘔吐。,與地塞米松合用5-HT3受體拮抗劑與DXM合用可提高RR。DXM是一種腎上腺皮質(zhì)激素，其止吐作用機制是通過干擾膠質(zhì)細胞中前列腺素中介過程而起

12、作用。單用10mgDXM止吐作用優(yōu)于安慰劑治療，對中度致吐性藥物引起的惡心嘔吐療效優(yōu)于胃復(fù)安。 國外研究表明，昂丹司瓊、DXM合用與單用昂丹司瓊療效分別為91% 和64%。結(jié)論：中重度化療可聯(lián)合應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑和DXM以提高療效。,腫瘤科2011年度 業(yè)務(wù)學(xué)習(xí),不良反應(yīng)最常見不良反應(yīng)： 頭痛、便秘、腹瀉、輕度轉(zhuǎn)氨酶升高。過量出現(xiàn)幻視和血壓升高。,用法用量中度致吐性化療惡心嘔吐防治： 昂丹司瓊8

13、mg，iv化療前30分鐘，如仍有嘔吐可口服4~8mg； 或昂丹司瓊4~8mg 口服，bid，第二天在使用一次。,重度致吐性化療惡心嘔吐的防治：昂丹司瓊8mg，化療前30分，iv，療后4h、8h iv?；煹?天，昂丹司瓊8mg po，bid；昂丹司瓊8mg+DXM10~20mg，化療前20~40分鐘iv，如下午還有嘔吐，昂丹司瓊8mg，iv；化療第2天昂丹司瓊4~8mgpobid。酌情與胃復(fù)安、苯海拉明、安定等藥物合用增強止吐

14、療效。,格拉司瓊3mg，化療前30分鐘iv qd，最大劑量9mg/24h，口服劑量1mg，bid或2mgqd。托烷司瓊5mg,化療前30分鐘iv，qd?？诜┝?mg/次，飯前1h，qd。雷莫司瓊0.3mg，化療前20分鐘iv，qd。總量不超過0.6mg。阿扎司瓊10mg，化療前20分鐘iv，qd。對腎功能不良或老年患者適當(dāng)減量。,,止吐藥物 片劑 膠囊 注射液 靜脈用法 昂

15、丹司瓊 4mg/8mg 8mg 4mg/8mg NS/入壺iv格拉司瓊 1mg 1mg 1mg/3mg NS/5%GS阿扎司瓊 10mg ----- 10mg NS托烷司瓊 ----- 5mg 2mg/5mg NS/林格/5%GS雷莫司瓊 0.1mg

16、 ---- 0.3mg iv,腫瘤科2011年度 業(yè)務(wù)學(xué)習(xí),腫瘤患者止吐藥應(yīng)用指南1999年，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）制定了基于循證醫(yī)學(xué)的腫瘤患者止吐藥應(yīng)用指南（下稱原指南）。2006年，ASCO修訂委員會全面回顧和分析了1998年至2006年2月期間發(fā)表的相關(guān)文獻和數(shù)據(jù)，對原指南進行了修訂。新指南發(fā)表于2006年6月20日的J Clin Oncol[2006， 24（18）： 2932]。新指南

17、建議，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的嘔吐風(fēng)險分級及其他特征應(yīng)用相應(yīng)的止吐藥。,腫瘤科2011年度 業(yè)務(wù)學(xué)習(xí),一、急性嘔吐（治療24小時內(nèi)發(fā)生的嘔吐） 1. 抗腫瘤藥物的致吐風(fēng)險分級抗腫瘤藥物根據(jù)其導(dǎo)致嘔吐的風(fēng)險進行分級。最近腫瘤支持治療多國協(xié)作組織（MASCC）已根據(jù)現(xiàn)有臨床試驗數(shù)據(jù)把抗腫瘤藥物分為四個致吐風(fēng)險級別。2. 高治療指數(shù)止吐藥 包括5-HT3受體拮抗劑、皮質(zhì)類固醇激素（如地塞米松）和NK1受體拮抗劑（如阿瑞吡坦）。NK1受體拮抗劑

18、是原指南發(fā)表后新研發(fā)的一類止吐藥，阿瑞吡坦是其中第一個獲得批準應(yīng)用的產(chǎn)品。這三類止吐藥療效好，正確應(yīng)用時沒有明顯的副作用，聯(lián)合用藥也很安全。,腫瘤科2011年度 業(yè)務(wù)學(xué)習(xí),5-HT3受體拮抗劑（多拉司瓊、格拉司瓊、昂丹司瓊、帕洛諾司瓊和托烷司瓊）： 數(shù)項研究顯示，各種5-HT3受體拮抗劑在預(yù)防化療后急性嘔吐和遲發(fā)性嘔吐方面的療效和安全性相似，可互相替代，所以新指南沒有推薦要首選其中的任何一種。皮質(zhì)類固醇激素（地塞米松和甲潑尼龍）： 皮質(zhì)

19、類固醇激素用于預(yù)防化療所致嘔吐時也有很高的治療指數(shù)，是最常用的止吐藥之一。單劑應(yīng)用適合于接受低致吐風(fēng)險藥物化療者。,腫瘤科2011年度 業(yè)務(wù)學(xué)習(xí),皮質(zhì)類固醇激素與5-HT3受體拮抗劑和阿瑞吡坦三藥聯(lián)用對接受高、中致吐風(fēng)險藥化療者具有獨特療效。有關(guān)地塞米松的研究最多。新指南推薦，在等效劑量時，皮質(zhì)類固醇激素具有相同的療效和安全性，可互相替代。推薦每天單次給藥。,腫瘤科2011年度 業(yè)務(wù)學(xué)習(xí),NK1受體拮抗劑（阿瑞吡坦）NK1受體是速激肽P

20、物質(zhì)的結(jié)合位點，位于腦干嘔吐中樞和胃腸道。動物實驗證明，P物質(zhì)能誘發(fā)嘔吐，而特異性阻斷該受體的藥物能預(yù)防所有試驗性致吐刺激物（包括順鉑）導(dǎo)致的嘔吐。阿瑞吡坦是第一個得到廣泛應(yīng)用的該類藥物。多項臨床試驗證明，含有阿瑞吡坦的止吐方案在預(yù)防高、中致吐風(fēng)險藥物導(dǎo)致的急性和遲發(fā)性嘔吐時療效更佳，而且不加重副作用。,腫瘤科2011年度 業(yè)務(wù)學(xué)習(xí),止吐輔助藥：苯二氮 類（勞拉西泮和阿普唑侖）和抗組胺藥（苯海拉明）新指南推薦，勞拉西泮和苯海拉明是有用的

21、止吐輔助藥，但不推薦單獨應(yīng)用。,腫瘤科2011年度 業(yè)務(wù)學(xué)習(xí),高致吐風(fēng)險藥：高致吐風(fēng)險藥化療前應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和阿瑞吡坦。以順鉑為例，如果不用止吐藥99%以上的順鉑使用者可發(fā)生嘔吐。迄今為止的研究表明，如果一個止吐藥能很好地預(yù)防順鉑所致嘔吐，那么它也可以有效預(yù)防其他化療藥物所致嘔吐因此，對于其他沒有經(jīng)過臨床試驗的高致吐風(fēng)險藥物，新指南推薦應(yīng)用與順鉑相同的止吐方案。,腫瘤科2011年度 業(yè)務(wù)學(xué)習(xí),中致吐風(fēng)險藥：接

22、受蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療的患者應(yīng)聯(lián)用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和阿瑞吡坦。接受其他中致吐風(fēng)險藥化療的患者應(yīng)聯(lián)用5-HT3受體拮抗劑和地塞米松低致吐風(fēng)險藥：接受低致吐風(fēng)險藥化療者應(yīng)給予地塞米松8 mg止吐。極低致吐風(fēng)險藥：與原指南相同。化療前不必常規(guī)應(yīng)用止吐藥對既往用藥后嘔吐控制不佳的患者，可于化療前提前個體化給予止吐藥。單次應(yīng)用地塞米松8 mg、口服甲氧氯普胺或吩噻嗪是常用方案。,腫瘤科2011年度 業(yè)務(wù)學(xué)習(xí),遲發(fā)性嘔吐（

23、化療24小時后發(fā)生的嘔吐）導(dǎo)致遲發(fā)性嘔吐的化療藥 遲發(fā)性嘔吐最早在接受順鉑化療的患者中發(fā)現(xiàn)，直到最近才在接受其他化療藥的患者中發(fā)現(xiàn)?；熀笞畛?4小時內(nèi)發(fā)生的嘔吐預(yù)示著極有可能發(fā)生持續(xù)嘔吐或在化療24小時后發(fā)生嘔吐。2. 預(yù)防遲發(fā)性嘔吐的止吐藥 地塞米松預(yù)防遲發(fā)性嘔吐的療效已獲臨床試驗證明，而且便于口服給藥，價格低廉，能增加接受高致吐風(fēng)險藥物化療者的化療效果。地塞米松作為止吐藥通常應(yīng)用2~4天，一般不會導(dǎo)致腎上腺功能低下

24、，有臨床意義的高鉀血癥和失眠亦很少發(fā)生。對于順鉑引起的遲發(fā)性嘔吐，地塞米松應(yīng)該作為止吐方案的一部分，除非有絕對的禁忌證存在。阿瑞吡坦 多項試驗證明，阿瑞吡坦能夠有效地預(yù)防順鉑導(dǎo)致的遲發(fā)性嘔吐。甲氧氯普胺和5-HT3受體拮抗劑多項試驗證實了口服甲氧氯普胺和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防遲發(fā)性嘔吐的療效，而5-HT3受體拮抗劑的療效尚存在爭議。3. 遲發(fā)性嘔吐的預(yù)防建議：高致吐風(fēng)險藥：所有接受順鉑和其他高致吐風(fēng)險藥物化療的患者，推薦應(yīng)用地塞米松和