中藥注射劑臨床應(yīng)用的安全性及合理使用

1、中藥注射劑臨床應(yīng)用的 安全性及合理使用,張勤成都軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科2011年5月20日,中藥注射劑臨床應(yīng)用的安全性及合理使用,主講人 ：蘇婭萍 2016.12.08,,據(jù)不完全統(tǒng)計，我國中藥注射劑市場年平均增長率超過30%，平均每年有4億人次使用中藥注射液，中藥注射劑在心腦血管疾病、抗腫瘤、抗病毒以及一些急癥的治療領(lǐng)域，正在發(fā)揮著重要的甚至是不可替代的作用。,1、背景概況

2、,,據(jù)統(tǒng)計2015年，全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)共收到中藥注射劑報告12.7萬例次，其中嚴重報告9798例次；中藥制劑的不良反應(yīng)報告中，中藥注射劑占51.3% 。造成中藥注射劑不良反應(yīng)的重要原因與其不合理使用有很大關(guān)系。,發(fā)生ADR例數(shù)較高的注射劑,2015年中藥注射劑報告數(shù)量排名居前的類別是理血劑、補益劑、開竅劑、清熱劑、解表劑、祛痰劑，共占中藥注射劑總體報告的97.0%。報告數(shù)量排名前五名的藥品分別是：清開靈注射劑、參麥注射劑、血塞通

3、注射劑、雙黃連注射劑、舒血寧注射劑。,ADR類型及構(gòu)成比,,注：為便于表述,系統(tǒng)分類中加上了變態(tài)反應(yīng)，并細分為過敏反應(yīng)、藥疹、過敏性休克。過敏反應(yīng)指出現(xiàn)全身性的過敏癥狀，包括藥疹,頭暈、心慌、出汗等一系列癥狀，但未達到過敏性休克的程度；藥疹指僅出現(xiàn)各種的皮疹而沒有全身的過敏癥狀。 中藥注射劑嚴重不良反應(yīng)報告主要包括變態(tài)反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等的損害，主要的臨床反應(yīng)有過敏樣反應(yīng)、過敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難、

4、胸悶、心悸、瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐等表現(xiàn)。,中藥注射劑不良反應(yīng)的特點,1、多發(fā)性和普遍性幾乎所有的中藥注射劑，肌內(nèi)、靜滴，均出現(xiàn)過不良反應(yīng)。絕大多數(shù)由靜脈給藥引起。清熱解毒和活血化瘀類多于扶正補益類，與使用頻率相關(guān)。注射劑發(fā)生ADR的例次比口服制劑、外用藥多而且重。,,2 、臨床表現(xiàn)的多樣性 （1）變態(tài)反應(yīng)多見 2/3以上為變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)形式多樣，可發(fā)生于任何系統(tǒng)和器官。多表現(xiàn)為典型的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，具有突發(fā)突止的

5、特點。 （2）涉及多系統(tǒng)、多器官報道較多：心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚粘膜和神經(jīng)系統(tǒng)損害。,,3、不良反應(yīng)的不可預知性 由于中藥成分中過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性及過敏種類眾多無法通過預試驗減少，因而中藥注射劑的不良反應(yīng)存在不可預知性。,,4、批與批之間不良反應(yīng)的差異性 由于工藝技術(shù)條件和藥材質(zhì)量、制劑質(zhì)量標準控制水平的制約，不同廠家、不同批次的中藥注射液發(fā)生不良反應(yīng)的類型可能不同，無法做出確切的結(jié)論。有中藥注射

6、劑的不良反應(yīng)的報道就與生產(chǎn)的批次有關(guān)。,中藥注射劑的安全使用,由于成分不清晰，純度不高，靜脈直接輸注中藥注射劑時，有害成分會直接進入血液，常常導致過敏反應(yīng)，嚴重時會危及生命，因此國家食品藥品監(jiān)督管理部門加強了對中藥注射劑的監(jiān)管，作為一名藥師，在日常工作中，合理安全使用中藥注射劑應(yīng)該注意以下幾個方面：,1、藥物因素,溶媒選擇微粒異物合并用藥,,溶媒選擇由于中草藥提取制劑成分較為復雜，與含有離子成分的輸液配伍后可能會因鹽析作用而產(chǎn)生大

7、量不溶性微粒，提高輸液反應(yīng)的發(fā)生率。例如：復方丹參、雙黃連等中草藥針劑，一般采用5%或10%葡萄糖注射液稀釋后靜滴，而不選用生理鹽水、乳酸林格注射應(yīng)付、林格氏注射液等含離子成分較多的輸液作為稀釋劑。,,例1、葛根素注射液葛根素注射液，PH3.6與5%葡萄糖注射液配伍后的混合液PH變化較小在0.9%氯化鈉注射液中PH值下降2左右。 例2、參麥注射液主要成分為人參皂苷、沿階草皂苷，在酸性溶液中穩(wěn)定。,,微粒異物中藥注射液與輸液配

8、伍，微粒增加 原因：pH 改變，溶解度降低，成分析出不溶性微粒的危害藥典規(guī)定：100m1以上靜脈滴注用注射液每1 ml中含l 0μm以上微粒不得超過20粒，含25μm以上微粒不得超過2粒。,,①由于中草藥成分復雜，制備工藝不同。在提取精制過程中，一些成分如色素、鞣質(zhì)、淀粉、蛋白質(zhì)等，以膠態(tài)形式存在于藥液中，與輸液配伍后發(fā)生氧化、聚合。②輸液的ｐＨ值對加入的中草藥注射劑的穩(wěn)定性的影響。如一些生物堿、皂甙等配伍后，由于ｐ

9、Ｈ值的改變而析出，導致微粒的增加。,,③注射用粉針含有溶解不完全的異物顆粒。由于小容量注射劑因藥典未規(guī)定對其進行微粒檢查，而其本身可能含有不溶性微粒。臨床上常將小容量的注射劑與大輸液配伍，使得微粒增加。④有的藥物與葡萄糖分子的相互吸附產(chǎn)生微粒。⑤加入的藥物由于溶媒的改變而減低溶解度產(chǎn)生微粒。⑥配伍用藥的品種越多，輸液中的微粒增加越多,,合并用藥輸液中聯(lián)合用藥易引起輸液反應(yīng)　加入品種多的輸液，內(nèi)毒素含量增高，不溶性微粒增加，反之

10、則變化不大。中西藥聯(lián)合使用，溶液中的成分增加，成分之間的相互作用更加復雜，產(chǎn)生ADR的機率增大。許多中藥不能與抗生素聯(lián)合使用。,**,2、輸液操作,輸液環(huán)境 有資料顯示：輸液環(huán)境中帶入的微粒是顯著的。配置間環(huán)境因素及輸液的操作過程中造成的污染另外，操作前不注意洗手或洗手后用白大衣或不潔毛巾擦手造成二次污染；配藥間及輸液間空氣潔凈度不符合要求；碘酒、酒精濃度過低，消毒劑不合格以及細菌對消毒劑的抗藥性等都可使輸液被細菌污染，從而誘

11、發(fā)輸液反應(yīng)。,,輸注速度中國藥典2000版規(guī)定靜脈給藥的內(nèi)毒素閾值為5EU/（kg.h）。經(jīng)細菌內(nèi)毒素檢查合格的產(chǎn)品，如果靜脈滴注速度過快，單位時間內(nèi)進入人體內(nèi)的內(nèi)毒素量有可能超過閾值，對體質(zhì)虛弱或敏感患者則可能引發(fā)輸液反應(yīng)。一般速度: 5ml/min快速: 15ml/min 慢速: 1ml/min 隨時調(diào)速,一般速度：補充每日正常生理消耗量的輸液以及為了輸入某些藥物（如抗菌藥物、激素 、維生素、止血藥、治療肝臟疾病的藥物等）

12、時，一般每分鐘5ml左右。通常所說的輸液速度60-80滴/min.,快速： 嚴重脫水病人，如心肺功能良好，一般10ml/min左右的速度進行補救，全日總輸入量宜在6-8h內(nèi)完成，以便輸液完畢后病人得以休息。血容量不足的的休克病人，搶救開始1-2h內(nèi)輸液速度15ml/min以上。,慢速： 顱腦、心肺疾患者及老年人輸液均宜以慢速滴入。緩慢輸液的速度一般要求2-4ml/min以下，有些甚至需要在1ml/min以下。,,,中藥注射劑中需要注意滴

13、速的：如：痰熱清注射液，控制滴數(shù)每分鐘不超過60滴 注射用清開靈（凍干），輸液速度：注意滴速勿快，以40-60滴/分為宜。本品稀釋后必須在4小時以內(nèi)使用。 注射用磷酸川芎嗪，緩慢滴注，靜脈滴注速度不宜過快，宜在3-4小時滴完,,輸液器具 輸液器與注射器熱原不合格 一次性輸液器及注射器被微生物污染的情況時有發(fā)生，且儲存期愈長污染率愈高通過實驗檢測證實不同廠家、不同規(guī)格的一次性注射器其不溶性微粒都有超標，加藥時帶入輸液引起微粒迭加

14、。輸液時，若由于進氣針過濾裝置不良或使用短針頭，經(jīng)過藥液的洗滌，可將空氣中的細菌和塵粒隨之帶入藥液而造成污染。,,輸液用具引入的微粒：靜脈輸液除藥物外，輸液用輸液管、注射器、針頭等等，也是增加不溶性微粒的原因。有輸液器引入的微粒一般為非代謝性異物微粒（如纖維、粉塵、合成高分子材料等），顯然，它們的危害比輸液自身的微粒更嚴重，對此務(wù)必引起高度警惕。,3、其他,患者及氣候因素 研究表明，注射同樣劑量熱原，有出現(xiàn)嚴重反應(yīng)的，有反應(yīng)輕微者，

15、有的則毫無反應(yīng)，可見個體差異是顯著的。另夏季氣溫炎熱，藥液易被微生物污染而引起輸液反應(yīng)已成共識，而天氣寒冷，高齡特別是伴冠心病、高血壓、腦梗死患者，輸入的較冷液體刺激血管，引起血管壁痙攣而出現(xiàn)寒戰(zhàn)、體溫升高、血壓升高者時有發(fā)生，應(yīng)引起臨床重視。,處理對策,1、靜脈輸液時盡量減少藥物配伍品種 多種藥物配伍易造成微粒、熱原迭加而超標引起輸液反應(yīng)，由于中草藥注射劑既易帶入微粒，又易與其它藥的發(fā)生反應(yīng)，因此使用中草藥注射劑時盡量不要與其它藥

16、物配伍。 2、規(guī)范操作，注意環(huán)境、人員的清潔衛(wèi)生輸液的復配過程應(yīng)在凈化區(qū)內(nèi)進行。對配液間及輸液間的消毒可使空氣細菌下降95.3%，保持空氣的清潔主要是減少人流、物流和保持地面清潔。醫(yī)護人員在靜脈輸液操作前有效地進行手的清潔與消毒，是防止執(zhí)行操作規(guī)程，嚴格消毒患者穿刺部位皮膚。,,配液時，切割安瓿前后用酒精棉球擦拭切割處，可有效地防止污染及因安瓿內(nèi)負壓將大量玻璃微粒吸入藥液。配液加入粉針時，加藥后應(yīng)讓藥物必須充分溶解，必要時增加燈

17、檢，符合輸液要求方可輸注；藥液宜現(xiàn)配現(xiàn)用，尤其是在高溫潮濕季節(jié)或外部環(huán)境較差時。 3、選擇質(zhì)量保證的輸液器具目前臨床都使用帶有終端濾器的一次性輸液器，但各廠家一次性輸液器的終端濾器質(zhì)量參差不齊。因此我們應(yīng)選擇信譽保證、質(zhì)量可靠的廠家供貨。 輸液器具貯存不宜過久，同一個批號盡量在短期內(nèi)使用。,,4、注意藥物使用濃度、藥液配制順序、加藥方法尤其是中藥注射劑 5、選擇適宜的稀釋劑和輸注速度 最好選用藥品說明書上稀釋劑，選用輸注速