藥理學(xué)抗心律失常藥

1、第二十三章 抗心律失常藥Antiarrhythmic drugs,安徽醫(yī)科大學(xué)大學(xué)藥理學(xué)教研室,2,Cardiac electrical activity and ECG,3,Cardiac electrical activity,4,5,Atrial flutter,6,Atrial fibrillation,7,Ventricular fibrillation,8,心律失常分類,緩慢型心律失常(bradyarrhythmia

2、)竇性心動(dòng)過(guò)緩 （病竇綜合征）傳導(dǎo)阻滯,快速型心律失常（tachyarrhythmia） 房性期前收縮 心房纖顫 心房撲動(dòng) 室性期前收縮 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速 室性心動(dòng)過(guò)速 心室顫動(dòng),9,正常心肌電生理,心肌細(xì)胞分類： 工作細(xì)胞：心房肌和心室肌 ——興奮性、傳導(dǎo)性，收縮性，無(wú)自律性 自律細(xì)胞：起搏細(xì)胞和浦肯野細(xì)胞 ——興

3、奮性、傳導(dǎo)性、自律性，無(wú)收縮性,10,正常心肌電生理,興奮性（excitability)： 心肌細(xì)胞受刺激后產(chǎn)生動(dòng)作電位的能力。 閾電位下移或靜息電位上移均增加興奮性。自律性（automaticity)： 在無(wú)外來(lái)刺激的條件下, 心肌細(xì)胞自動(dòng)產(chǎn)生節(jié)律性興奮的特性。 動(dòng)作電位4相自動(dòng)除極速率決定自律性。,11,,,,興奮性與自律性,12,

4、正常心肌電生理,傳導(dǎo)性（conductivity)： 動(dòng)作電位0相除極速率決定傳導(dǎo)性。膜反應(yīng)性是決定傳導(dǎo)速度的重要因素。有效不應(yīng)期（effective refractory period, ERP)和動(dòng)作電位時(shí)程（action potential duration，APD）,13,膜電位越負(fù)，0相最大上升速率越快，動(dòng)作電位振幅越大，傳導(dǎo)速度越快,膜反應(yīng)性與傳導(dǎo)速度（傳導(dǎo)性）,14,不應(yīng)期與動(dòng)作電位時(shí)間………

5、…局部去極化（局部性興奮）————全面去極化（擴(kuò)布性興奮）,動(dòng)作電位時(shí)間,絕對(duì)不應(yīng)期,有效不應(yīng)期,+40+200-20-40-60-80-100,,,,,,,0,15,Heterogeneous APs in heart,16,Ion channels and AP,0,1,2,3,4,,17,心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機(jī)制,沖動(dòng)形成障礙： 自律性異常是引起異位　心律失常的主要機(jī)制　之一 后除極和觸發(fā)活動(dòng)是引

6、 起心律失常的一個(gè)重要 因素,單純性傳導(dǎo)障礙，包括 傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯及 單向傳導(dǎo)阻滯 折返激動(dòng)（reentrant excitation),沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙：,,,,18,,自律細(xì)胞頻率變化的機(jī)制,膜電位(mV),,,,,19,mV,t(s),正常動(dòng)作電位,,,20,,mV,t(s),,早后除極（early afterdepolarization, EAD)與觸發(fā)活動(dòng),,,21,,,mV,t(s),,,,,遲

7、后除極（delayed afterdepolarization, DAD）,觸發(fā)活動(dòng),,22,A. 正常沖動(dòng)傳導(dǎo),,,,,A,B,C,23,,,,,,B.折返激動(dòng)的形成機(jī)制,A,B,C,24,抗心律失常藥的基本電生理作用,降低自律性減少后除極和觸發(fā)活動(dòng)改變傳導(dǎo)性，終止或取消折返激動(dòng)加快傳導(dǎo)——取消單向傳導(dǎo)阻滯減慢傳導(dǎo)——變單向傳導(dǎo)阻滯為雙向傳導(dǎo)阻滯,25,抗心律失常藥的基本電生理作用,改變不應(yīng)期，終止或防止折返的發(fā)生絕對(duì)延長(zhǎng)

8、ERP：延長(zhǎng) APD、 ERP，以延長(zhǎng)ERP更顯著相對(duì)延長(zhǎng)ERP：縮短APD、ERP，以縮短APD更顯著使相鄰細(xì)胞不均一的ERP趨向均一化,26,抗心律失常藥分類,27,I類 鈉通道阻滯藥,IA類：適度阻滯鈉通道，對(duì)Vmax中等抑制，約30%,， 減慢傳導(dǎo)，延長(zhǎng)復(fù)極 IB類：輕度阻滯鈉通道，對(duì)Vmax輕度抑制，約10%， 略減慢傳導(dǎo)或不變，加速?gòu)?fù)極 IC類：重度阻滯鈉通道

9、，對(duì)Vmax重度抑制，約50%， 明顯減慢傳導(dǎo)，對(duì)復(fù)極影響小,28,奎尼丁(quinidine),金雞納樹(shù)皮所含的生物堿，奎寧的右旋體 直接作用 間接作用 1 降低自律性 1 抗M-膽堿作用2 減慢傳導(dǎo) 2 抗α-受體的作用3 延長(zhǎng)ERP4 防止后除

10、極和觸發(fā)活動(dòng),29,奎尼丁(quinidine),臨床應(yīng)用——廣譜治療各種快速性心律失常，常用于房顫和房撲轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防室上性和室性心動(dòng)過(guò)速——重要的轉(zhuǎn)復(fù)心律的藥物之一,30,奎尼丁(quinidine),胃腸道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及食欲不振 金雞納反應(yīng)（chichonic reaction) 耳鳴、聽(tīng)力喪失、視覺(jué)障礙、暈厥、譫妄等 心臟毒性反應(yīng) 傳導(dǎo)阻滯、心室復(fù)極明顯延遲，奎尼丁暈厥

11、（尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，Tdp）,31,利多卡因（lidocaine）,1. 降低自律性, 提高心室致顫閾。2. 減慢傳導(dǎo)。3. 相對(duì)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，消除折返激動(dòng)。4. 防止后除極和觸發(fā)活動(dòng)。,32,Plasma concentration,33,臨床應(yīng)用,各種室性心律失常# 洋地黃中毒引起的心律失常# 急性心肌梗死、外科手術(shù)、麻醉等引起的 室性早搏、 室性心動(dòng)過(guò)速及室顫,34,苯妥英鈉（Phenytoin Sodium）

12、,1 降低浦肯野纖維自律性；2 抑制洋地黃中毒所致的晚后除極及觸發(fā)活動(dòng)，與洋地黃競(jìng)爭(zhēng)Na+，K+-ATP酶，用于強(qiáng)心苷中毒所致快速性心律失常；3 心肌梗死、心臟手術(shù)、麻醉、電復(fù)律等引起的室性心律失常。,35,IC 類藥（重度阻滯鈉通道) —— 普羅帕酮、氟卡尼,共同的藥理作用：1. 明顯阻滯鈉通道 2. 對(duì)傳導(dǎo)的抑制作用較強(qiáng) 3. 抑制 4 相鈉內(nèi)流

13、 4. 對(duì)復(fù)極過(guò)程影響小,36,用途： 室上性及室性早搏、心動(dòng)過(guò)速及房顫不良反應(yīng)：致心律失常，如傳導(dǎo)阻滯，竇房結(jié)功能障礙，加重心衰等。,37,阻斷β受體對(duì)心臟的作用。阻兒茶酚胺對(duì) If、IKS、INa、ICa的激活作用高濃度時(shí)的膜穩(wěn)定作用。,Ⅱ類藥： β-腎上腺素受體阻斷藥,38,普萘洛爾（Propranolol）,作用：1 抑制竇房結(jié)自律性，運(yùn)動(dòng)及情緒激動(dòng)時(shí)尤為明顯2 降低兒茶酚胺所致的晚后除極及觸發(fā)活動(dòng)3 高

14、濃度時(shí)有膜穩(wěn)定作用，明顯減慢房室結(jié)傳導(dǎo)4 延長(zhǎng) ERP,39,用途室上性心律失常: 竇性心動(dòng)過(guò)速、房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。對(duì)房顫、房撲者僅減慢其心室率而不能轉(zhuǎn)復(fù)。室性心律失常: 由運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)所誘發(fā)的室性心律失常。,普萘洛爾,40,Ⅲ類藥：選擇性延長(zhǎng)復(fù)極的藥物,胺碘酮 （Amiodarone） 廣譜 1. 阻滯鉀通道，延長(zhǎng)APD及ERP。 2. 阻滯鈉通道、鈣通道。 3. 非競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷α-、β

15、-受體。 4. 阻滯T3、T4與其受體結(jié)合。,41,降低自律性。減慢傳導(dǎo)速度。顯著延長(zhǎng)APD及ERP。 擴(kuò)張冠脈、降低外周血管阻力，降低耗氧量、保護(hù)缺血心肌。,胺碘酮 （Amiodarone）,42,廣譜抗心律失常藥：各種室上性及室性心律失常將房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律,胺碘酮 （Amiodarone）,43,不良反應(yīng)——與劑量大小及用藥時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān) 心臟方面：竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室阻滯、Q-T間

16、期延長(zhǎng)，低血壓、心功能不全。 消化道反應(yīng) 眼角膜微粒沉淀，震顫、面部色素沉著 肺間質(zhì)纖維化——定期檢查胸部X片。 甲狀腺功能亢進(jìn)或減退,胺碘酮 （Amiodarone）,44,抗心律失常藥的致心律失常作用,致心律失常包括：原有心律失常的加重、惡化引起新的心律失常。IC類易誘發(fā)致死性心律失常、心衰和使病情惡化。IA類奎尼丁引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速，室顫。III類d-索他洛爾等，過(guò)度延長(zhǎng)APD的作用誘發(fā)心肌早后除極、觸發(fā)活動(dòng)、T

17、dp。,45,,,,,46,LQT2的分子機(jī)制,47,LQTs 的治療,加快心肌復(fù)極化：心臟快速起搏；異丙腎上腺素或氯化鉀；鎂制劑；鉀通道開(kāi)放劑，如尼可地爾和吡那地爾——增大心肌復(fù)極化電流，消除早后除極。,小結(jié),廣譜（房性，室性心律失常） IA 類： 奎尼?。ǚ啃裕黄蒸斂ㄒ虬罚ㄊ倚裕?IC類：其他藥無(wú)效的危重病例 III類：房性，室性心律失常窄譜 （室性心律失常） IB類