肺粘液表皮樣癌治療進展

1、肺粘液表皮樣癌治療進展,,惡性腫瘤的命名,來源于上皮組織 稱為癌。來自間葉非上皮性組織 稱為肉瘤。幼稚組織惡性腫瘤 稱母細(xì)胞瘤（良性者在前加“良性”二字），如腎母細(xì)胞瘤、睪母細(xì)胞瘤、良性軟骨細(xì)胞瘤等。神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤 仍用傳統(tǒng)名稱，如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤等。根據(jù)解剖部位 可稱為食管癌、胃癌、大腸癌、肝癌、乳腺癌、官頸癌、皮膚癌等。,惡性腫瘤的命名,根據(jù)組織結(jié)構(gòu) 稱為乳

2、頭狀癌、囊腺癌、腺泡細(xì)胞癌、腺泡狀軟組織肉癌、葡萄簇肉瘤、濾泡型癌等。根據(jù)細(xì)胞來源 稱為鱗形細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤等。根據(jù)細(xì)胞大小 稱為大細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌等。根據(jù)細(xì)胞的染色反應(yīng) 稱為嗜銀細(xì)胞癌、惡性嗜鉻細(xì)胞瘤、透明細(xì)胞癌等。,惡性腫瘤的命名,根據(jù)細(xì)胞內(nèi)所含的內(nèi)容 稱為粘液腺癌、黑素瘤等，含內(nèi)分泌激素的可稱為惡性胰島素細(xì)胞瘤、惡性高血糖素瘤等。 根據(jù)細(xì)胞的顏色

3、 稱為棕色瘤、綠色瘤、黃色瘤等根據(jù)惡性程度 稱為低度惡性、中度惡性及高度惡性腫瘤。 根據(jù)生長方式 稱為原位癌、浸潤癌、轉(zhuǎn)移癌。根據(jù)觸及范圍 稱早期癌、中期癌和晚期癌以及原發(fā)性癌、繼發(fā)性癌等。,惡性腫瘤的命名,特殊的命名方法冠以人名 如尤文瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病等。以“病”命名 如白血病、蕈樣真菌病等。以地名命名 如地中海型淋巴瘤、非洲淋巴瘤等。多種組織成分的腫瘤 用復(fù)合性名稱，

4、如癌肉瘤、腺鱗癌、基底鱗形細(xì)胞癌、粘液表皮樣癌、紅白血病、支持間質(zhì)細(xì)胞瘤、纖維腺瘤、血管平滑肌結(jié)腸瘤等。,組織來源,粘液表皮樣癌1945年由Steward命名。涎腺 1952年，Smetana首先報道支氣管黏液表皮樣癌。 1982年，世界衛(wèi)生組織將其歸屬于支氣管腺體的 腫瘤。,組織來源,黏液表皮樣癌被認(rèn)為是源于氣管 大支氣管小黏液 腺的較為罕見的肺部惡性腫瘤之一。 在肺的原發(fā)性惡性腫瘤中僅占0.11%～

5、0.12%。,WHO肺癌組織學(xué)分類（1981年）,惡性（Malignant） 　　1. 鱗狀細(xì)胞癌（Squamous cell carcinoma） 　　變異型（Variants）梭形細(xì)胞癌（Spindle cell variant） 　　2. 小細(xì)胞癌（Small cell carcinoma） 　　a. 雀麥細(xì)胞癌(Oat cell carcinoma) 　　b. 中間細(xì)胞型(I

6、ntermediate cell type) 　　c. 復(fù)合性雀麥細(xì)胞癌（Combined oat cell carcinoma） 　　3. 腺癌（Adenocarcinoma） 　　a. 腺泡性（Acinar） 　　b. 乳頭狀（Papillary） 　　c. 細(xì)支氣管肺泡癌（Bronchioloalveolar carcinoma） 　　d. 實性腺癌伴有粘液形成（Sol

7、id carcinoma with mucin formation）,WHO肺癌組織學(xué)分類（1981年）,4. 大細(xì)胞癌（Large cell carcinoma） 　　變異型（Variants） 　　a. 巨細(xì)胞癌（Giant cell carcinoma） 　　b. 透明細(xì)胞癌（Clear cell carcinoma） 　　5. 腺鱗癌（Adenosquamous carcinoma）&#

8、160;　　6. 類癌（Carcinoid tumour） 　　7. 支氣管腺體癌（Bronchial gland arcinomas） 腺樣囊性癌  粘液表皮樣癌　　8. 其他,WHO肺癌組織學(xué)分類(1999年),鱗狀細(xì)胞癌（Squamous cell carcinoma）變異型（Variants） 乳頭狀（Papillary） 透明細(xì)胞（Clear cell） 小細(xì)胞（

9、Small cell） 基底細(xì)胞樣（Basaloid）,WHO肺癌組織學(xué)分類(1999年),小細(xì)胞癌（Small cell carcinoma） 變異型（Variants） 復(fù)合性小細(xì)胞癌（Combined small cell carcinoma）腺癌（Adenocarcinoma） 腺泡樣（Acinar） 乳頭狀（Papillary） 細(xì)支氣管肺泡癌（Bronchioloa

10、lveolar carcinoma） 非粘液性（Non-mucinous） 粘液性（Mucinous） 混合性粘液及非粘液性（Mixed,WHO肺癌組織學(xué)分類(1999年),mucinous and non-mucinous） 或中間細(xì)胞型（indeterminate） 實性腺癌伴有粘液（Solid adenocarcinoma with mucin）腺癌伴混合性亞型（Adenocarcinoma with mixed s

11、ubtypes）變異型（Variants）分化好的胎兒型腺癌（Well-differentiated fetal adenocarcinoma） 粘液性（“膠樣”）腺癌[Mucinous（“colloid”）adenocarcinoma] 粘液性囊腺癌（Mucious cystadenocarcinoma） 印戒細(xì)胞腺癌（Signet ring adenocarcinoma） 透明細(xì)胞腺癌（Clear cell adenocarcin

12、oma,WHO肺癌組織學(xué)分類(1999年),大細(xì)胞癌（Large cell carcinoma）變異型（Variants）大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Large cell neuroendocrine carcinoma）復(fù)合性大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Combined large cell neuroendocrine carcinoma）基底細(xì)胞樣癌（Basaloid carcinoma）淋巴上皮瘤樣癌（Lymphoepithelioma-lik

13、e carcinoma）透明細(xì)胞癌（Clear cell carcinoma）具有橫紋肌樣表型的大細(xì)胞癌（Large cell carcinoma with rhabdoid phenotype）腺鱗癌（Adenosquamouscarcinoma）,WHO肺癌組織學(xué)分類(1999年),具有多形性、肉瘤樣或肉瘤成分的癌（Carcinoma with pleomorphic sarcomatoid or sarcomatous elem

14、ents）具有梭形和/或巨細(xì)胞的癌（Carcinoma with spindle and/or giant cells）多形性癌（Pleomorphic carcinoma）梭形細(xì)胞癌（Spindle cell carcinoma）巨細(xì)胞癌（Giant cell carcinoma）癌肉瘤（Carcinosarcoma）肺母細(xì)胞瘤（Pulmonary blastoma）其他（Others）,WHO肺癌組織學(xué)分類(1999年),類癌（Ca

15、rcinoid tumour）典型類癌（Typical carcinoid）不典型類癌（Atypical carcinoid）唾液腺型癌（Carcinomas of salivary-gland type）粘液表皮樣癌（Mucoepidermoid carcinoma）腺樣囊性癌（Adenoid cystic carcinoma）其他（Others）不能分類的癌（Unclassified carcinoma）,病理特點,好發(fā)于大氣道

16、，包括氣管和主、葉支氣管，偶爾累及段支氣管。鏡下由粘液細(xì)胞、鱗狀細(xì)胞和中間型細(xì)胞呈實體狀或囊狀排列構(gòu)成。根據(jù)細(xì)胞分化程度、異性、分裂象及有無壞死分為高度惡性和低度惡性。,病理特點,一般認(rèn)為粘液細(xì)胞越多，惡性程度越低；表皮樣細(xì)胞越多，惡性程度越高，臨床行為更具侵襲性。惡性程度高的粘液表皮樣癌還伴有各種類型的未分化細(xì)胞。 表皮樣細(xì)胞的比例可作為惡性度劃分的指標(biāo)。,臨床特點,可發(fā)生于任何年齡。發(fā)病年齡最小 3歲，最大 78歲，近

17、一半患者小于 30歲。 各文獻關(guān)于男女發(fā)病率報道不一， 多認(rèn)為男女發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，也有報道稱男性發(fā)病率高于女性。 Yousem和 Hochholze報道低度惡性 患者以女性多見，一半以上患者年齡在 30歲以下 ，平均為 34.8歲 ；70％高度惡性 患者年齡超過30歲，平均為44.5歲。,臨床特點,臨床表現(xiàn)為大氣道的刺激或阻塞癥狀及體征，咳嗽 、反復(fù)肺炎 、咯血為常見癥狀 。發(fā)熱 、乏力 、體重減輕為一般癥狀

18、。相關(guān)研究結(jié)果表明該病的發(fā)生與吸煙與否關(guān)聯(lián)不大。,診 斷,可依靠胸部 x線片、CT、MRI、纖維支氣管鏡等手段診斷 。纖維支氣管鏡既可直接觀察到支氣管腔內(nèi)腫瘤，又便于取材活檢 ，是診斷該病比較準(zhǔn)確的手段。 測定相關(guān)的分子生物學(xué)改變也可為診斷提供依據(jù) 。,診 斷,研究發(fā)現(xiàn)通過染色體原位雜交 (FISH)和 RT．PCR技術(shù)能敏感 地探測到中的 MECT1．MAML2 (mucoepidermoid carcinom

19、a translocated 1-mastermind like 2)融合基因及其表達(dá)產(chǎn)物 ，因此可將 FISH和 RT-PCR作為新的診斷手段。 采用 FISH和 RT-PCR探測有無MECT1．MAML2 不僅有利于判斷腫瘤惡性度的高低，還可將粘液表皮樣癌同原發(fā)性原發(fā)性非細(xì)胞肺癌相鑒別 。,治療,1．外科手術(shù) 外科手術(shù)包括肺葉切除、支氣管袖狀切除、局部切除或段切除、內(nèi)窺鏡切除及支氣管鏡 YAG激光切

20、除等方法。最佳的治療方案是根治性的外科手術(shù)，肺葉切除 術(shù)為最常用的手術(shù)方法。,治 療,2．輔助治療 放化療作為輔助治療用于不能進行手術(shù)切除的患者或者外科術(shù)后以進一步控制腫瘤發(fā)展。 低度惡性腫瘤術(shù)后可不進行放化療，高度惡性腫瘤預(yù)后差 ，應(yīng)同 NSCLC 對待，對于早期腫瘤術(shù)后可適當(dāng)采用輔助化療以延長總生存期和無復(fù)發(fā)生存期 ；對于晚期腫瘤多采用手術(shù)加術(shù)后放化療的聯(lián)合治療方法，但是并不一定能提高總生存期。,治 療,3．

21、分子靶向治療 腫瘤的分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞中所具有的特異性分子作為靶點，利用分子靶向藥物特異性阻斷該靶點的生物學(xué)功能，從而在分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。,治 療,表皮生長因子受體(EGFR)在癌組織中的過表達(dá)與癌細(xì)胞獲得 自發(fā)性增殖和 失控性生長的能力，促進侵襲和轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)腫瘤組織內(nèi)新生血管形成有密切關(guān)系，因此 EGFR最先被提出作為上皮起源的惡性腫瘤的靶點。,治 療,Lyn

22、ch等 和 Paez等最早報道，肺癌細(xì)胞中 EGFR酪氨酸激酶編碼區(qū)基因突變是靶向藥物奏效的一個必要前提條件。 目前發(fā)現(xiàn)的 EGFR基因突變 90％以上位于外顯子 19-21，這些突變分為 3種類型（1)外顯子 19堿基缺失。(2)外顯子 20的點突變或堿基插入突變。(3)外顯子21的點突變，主要是 L858R型。,治 療,Hart等對 5例病理確診的肺粘液表皮樣癌進行了EGFR基因突變的檢測，發(fā)現(xiàn)5例中有 2例存在 EGFR基

23、因突變，且都為 L858R型，雖然研究樣本量小 ，但是 40％的突變頻率仍然較高，而且具有 EGFR突變的腫瘤患者往往對 EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors TKIs)治療敏感，,治療,因此通過特異性 TKIs來抑制 EGFR激活的靶向療法將在具有 EGFR酪氨酸激酶變異的肺粘液表皮樣癌患者治療中突顯優(yōu)勢。 吉非替尼是一種口服選擇性 EGFR TKIs，相關(guān)研究結(jié)果表明在晚期 NSCL

24、C患者中，單獨應(yīng)用吉非替尼顯示出明顯的抗腫瘤活性并能使癥狀減輕。,治療,目前體外實驗發(fā)現(xiàn)具有 t(11；19)的粘液表皮樣癌細(xì)胞系對吉非替尼治療敏感，其機制可能與MECT1、MAML2上調(diào) EGFR配體水平有關(guān)。,治療,Han等報道了 1例對化療毫不敏感但對吉非替尼治療持續(xù) 有效的已轉(zhuǎn)移的高度惡性 PMEC病例，通過 FISH分析并未檢測出EGFR突變，說明吉非替尼對于不存在 EFGR突變的粘液表皮樣癌也產(chǎn)生了治療效果。 因此 O

25、’Neil 推斷表達(dá)有 MECT1，MAML2的粘液表皮樣癌可能是對吉非替尼治療有效的另一靶點 。 此假說還需要相關(guān)的臨床研究證實。,治療,Yang等報 道 了 一 種 利 用 血 小 板 反 應(yīng) 素 ．1 (thmmbospondin--1，TSP-1)治療粘液表皮樣癌可能的新型生物療法。 TSP-1多存在于血小板顆粒和細(xì)胞外基質(zhì)中，屬于 TSP族。在抑制腫瘤細(xì)胞黏附和遷移中發(fā)揮重要作用 ，同時還能抑制新生血管形成。

26、研究發(fā)現(xiàn) P-1在粘液表皮樣癌中具有更高水平的表達(dá)，而且其表達(dá)水平與血管新生呈負(fù)相關(guān)。 TSP-1能抑制新生血管形成及腫瘤生長 ，很可能成為治療 粘液表皮樣癌的一 種新型生物療法。,預(yù)后,在 Chin進行的一項預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn) ，TNM分期早期的患者預(yù)后(10年生存率為 87 ． 5％)明顯好于晚期患者(1年生存率為28．6％；2年生存率為0)(P=0．001)。 同時TNM分期還是預(yù)測預(yù)后的一個顯著獨立因素，晚期患者較早

27、期患者有較高的死亡風(fēng)險(P=O．012)。 組織學(xué)分級也是影響預(yù)后的一個重要因素，但不能作為預(yù)測預(yù)后的獨立因素(P=0．054）,預(yù)后,兒童較成年人預(yù)后好。 從分子生物學(xué)來看，MECT1．MAML2融合也是影響預(yù)后的因素。Behboudi等研究發(fā)現(xiàn) MECT1．MAML2融合陽性者比融合陰性者具有明顯低的局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或者腫瘤相關(guān)死亡的風(fēng)險(P=0．0012)。當(dāng)僅考慮腫瘤相關(guān)性死亡時，融合陽性者的中位生存期大于 10年

28、，而融合陰性者只有 1．6年，由此可見 MECT1．MAML2融合是預(yù)測 MEC生物學(xué)行為的一個 有效標(biāo)志。,預(yù)后,Okabe等研究顯示 MECT1．MAML2融合能作為預(yù)測預(yù)后的獨立因素，與總體生存率有關(guān)。(P=0．0007)。 因此可以考慮通過檢測 MECT1．MAML2融合狀態(tài)幫助預(yù)測預(yù)后。,分子機制研究進展,細(xì)胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn) 粘液表皮樣癌的發(fā)生與 t(11；19)染色體易位和 MECT1．MAML2融合有關(guān)，最常見的染色

29、體易位為 t (11；19)(q21；p13)。t(11；19)(q21；p13)染色體易位涉及兩個基因 MECT1和 MAML2，分別位于 19p13和 1 lq21。 這種易位導(dǎo)致了嵌合體基因 MECT1．MAML2的形成 ，它融合有MECT1的外顯 子 1和 MAML2的外顯 子 2～5。,分子機制研究進展,MECT1．MAML2融合產(chǎn)物通過打斷正常的 Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，無 需 任 何 外 源 信 號 的 獨 立 激

30、 活 Notch靶 基 因 和 多 重 cAMP／CREB的轉(zhuǎn)錄，從而阻斷 Notch和 CREB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通 路 ，誘導(dǎo)腫瘤的形成。,分子機制研究進展,目前，相關(guān)細(xì)胞遺傳學(xué)研究揭示大約三分之一的具有t (11；19)(q21；p13)染色體易位 。 Behboudi等對 29例MEC進行細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的測定 ，在超過 55％的 腫瘤中檢測到了 t(11；19)和 ／或MECT1．MAML2融合 ， Martins

31、等在 70％的患者中檢測到CT1．MAML2融合。,分子機制研究進展,Achcar Rde等進行了目前為止大宗病例的成年人中 MECT1．MAML2基因重組及表達(dá)頻率的研究，F(xiàn)ISH結(jié)果顯示 77％的病例具有 MAML2基因重組，同時 RT-PCR 證實有 43％的病例表達(dá)了MECT1一MAML2基因融合產(chǎn)物。這些研究均表明 MECT1．MAML2融合在 粘液表皮樣癌中很常見，它可作為診斷此類腫瘤的有效分子標(biāo)志物，特別是用于組織學(xué)上 難

32、以鑒別的病例。,總結(jié),近年，隨著細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)等理論和技術(shù)的迅速發(fā)展，粘液表皮樣癌的分子發(fā)病機制和臨床診斷治療也有了進一步提高，但仍有很多方面需要進一步研究。在今后實踐中要 綜合各方面信息確定治療方案和估計預(yù)后，將外科手術(shù)進一步規(guī)范化、微創(chuàng)化，更好地與放療、化療相結(jié)合，以延長患者的生存期，提高術(shù)后生活質(zhì)量。,總結(jié),粘液表皮樣癌患者具有高頻率的EGFR基因突變，因此 EGFR．TKIs在具有 EGFR突變的患者治療 中將突顯優(yōu)勢