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文檔簡介
1、研究背景:
隨著中國產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的變化和環(huán)境的改變,肺部原發(fā)性惡性腫瘤已居腫瘤發(fā)病率的首位,目前治療方案難以達(dá)到滿意效果,成為嚴(yán)重危害人類生命與健康的惡性腫瘤之一。肺原發(fā)性粘液表皮樣癌作為肺癌的一種惡性涎腺型腫瘤,在肺部發(fā)病率極低,占到所有原發(fā)性肺癌的比例<1%。
該腫瘤起源于大氣道粘膜下層的小涎腺型腺體,主要由粘液細(xì)胞、表皮樣細(xì)胞和中間型細(xì)胞構(gòu)成。根據(jù)組織形態(tài)學(xué)和細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征,將肺原發(fā)性粘液表皮樣癌分為低級別和高級別
2、兩種類型。低級別肺原發(fā)性粘液表皮樣癌是以囊性區(qū)和實(shí)型區(qū)為主,其中囊性區(qū)典型表現(xiàn)是由含有粘液的柱狀上皮細(xì)胞構(gòu)成的囊性部分,罕見到核分裂像;實(shí)型區(qū)由表皮樣細(xì)胞和中間型細(xì)胞構(gòu)成,缺乏個別細(xì)胞角化和角化珠形成。高級別肺原發(fā)性粘液表皮樣癌主要由中間型細(xì)胞、表皮樣細(xì)胞構(gòu)成,粘液細(xì)胞較少;細(xì)胞核的異型性明顯、核分裂像多見、核漿比增高。
肺原發(fā)性粘液表皮樣癌的主要臨床表現(xiàn)為咳嗽,咯血,喘息,胸悶,呼吸困難,氣道阻塞等癥狀。部分早期患者可無任何
3、臨床癥狀。
近些年,隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的不斷發(fā)展,對疾病的認(rèn)識已經(jīng)深入到基因水平。特異性生物分子標(biāo)志物的出現(xiàn)為疾病的診斷、治療及預(yù)后評估提供了新的思路和理論基礎(chǔ)。其中,在肺癌藥物靶向基因研究中最多的就是表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK),與其對應(yīng)的靶向治療藥物(如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼)
4、也已問世,取到了較為理想的臨床治療效果。
EGFR是一種跨膜糖蛋白,屬于酪氨酸激酶型受體。其與配體結(jié)合后激活下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(Ras→Raf→MAPK途徑和PI3K→PKC→IKK途徑),參與到細(xì)胞的生長、增殖、分化、凋亡等生理過程。突變的EGFR基因通過不斷的自磷酸化來激活下游調(diào)控相關(guān)通路,促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生癌變。
ALK基因位于2號染色體短臂,其斷裂后可與其他基因發(fā)生融合,成為腫瘤的驅(qū)動突
5、變,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。其中,在非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)中最為常見的是與棘皮動物微管結(jié)合蛋白樣4(echinodermmicrotubuleassociatedproteinlike4,EML4)融合,之后通過胞外螺旋結(jié)構(gòu),使激酶區(qū)相互結(jié)合形成二聚體,隨之自身磷酸化,活化RAS→RAF→MAPK1和PI3K→AKT以及JAK3→STAT3信號通路,引起細(xì)胞的增殖、分化,抑制凋亡,形成腫瘤。
6、r> 實(shí)際臨床工作中,肺原發(fā)性粘液表皮樣癌的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征與其他類型非小細(xì)胞肺癌無太大差異,容易造成漏診和誤診。再者,診斷肺原發(fā)性粘液表皮樣癌是通過觀察HE切片上有無粘液細(xì)胞、表皮樣細(xì)胞和中間型細(xì)胞的存在,極易與肺腺癌、腺鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌等相混淆,增加了確診的難度。故而,本研究旨為探討其臨床病理特征,加深對該類腫瘤的認(rèn)識,減少誤診率。
目的:
粘液表皮樣癌常見的發(fā)生部位是涎腺,原發(fā)于肺部者罕見;國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)
7、報(bào)道大多樣本量小,研究的重心是對其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及治療方式的回顧性分析,而對其免疫組織化學(xué)標(biāo)志物、分子病理學(xué)特征及影響預(yù)后因素的研究相對較少。本研究通過回顧性分析64例確診肺原發(fā)性粘液表皮樣癌的病例,總結(jié)其一般臨床特征,并通過實(shí)驗(yàn)對與本病相關(guān)的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物和分子遺傳學(xué)改變進(jìn)行研究,隨訪患者,來加深對該類腫瘤的認(rèn)識。
方法:
1.收集初診為肺原發(fā)性粘液表皮樣癌72例,經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢首診為非粘液表皮樣癌
8、、隨后肺手術(shù)切除確診為肺原發(fā)性粘液表皮樣癌17例,共89例。最終確診為肺原發(fā)性粘液表皮樣癌64例,余下25例診斷為非小細(xì)胞肺癌、不除外肺原發(fā)性粘液表皮樣癌。
2.采用免疫組織化學(xué)檢測64例確診患者組織標(biāo)本中CK7、CKpan、P63、P40、EGFR、ALK、Ki-67、TTF-1、NapsinA蛋白的表達(dá)
3.采用擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)聚合酶鏈技術(shù)(ARMS–PCR)檢測EGFR蛋白表達(dá)陽性患者中EGFR基因突變
9、 4.采用熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢測ALK蛋白表達(dá)陽性患者中ALK基因重排
5.采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析,連續(xù)變量用兩獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)(Mann-WhitneyUtest)進(jìn)行分析;分類變量用數(shù)字和百分比表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn),當(dāng)四格表資料中出現(xiàn)n<40時,使用Fisher確切概率法檢驗(yàn);生存分析采用Kaplan-Meier方法,并作Log-rank檢驗(yàn),預(yù)后因素分析采用單因素和多因素COX回歸分析
10、(檢驗(yàn)水準(zhǔn)P﹤0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。
結(jié)果:
一般資料:男31例,女33例;年齡10~79歲,平均年齡51.7歲。臨床表現(xiàn)以咳嗽、咳痰、痰中帶血、胸悶、胸痛、咳血為主;17例患者吸煙,全部為男性。臨床治療:37例接受手術(shù)治療,20例非手術(shù)治療,7例治療不詳。新增年患病例數(shù):2012年新增患病例數(shù)最多,樣本顯示2012年之前呈增高趨勢,之后呈降低趨勢。
影像學(xué)表現(xiàn):肺內(nèi)類圓形、分葉狀腫塊,周邊呈
11、毛刺癥;中央型45例(70.3%),周圍型19例(29.7%)。
組織病理學(xué):低級別38例,高級別26例。
免疫組織化學(xué)表型:64例均表達(dá)CK7、CKpan蛋白(100%);52例表達(dá)P63蛋白(81.3%);48例表達(dá)P40蛋白(75.0%);12例表達(dá)TTF-1蛋白(18.8%);10例表達(dá)NapsinA蛋白(15.6%);15例表達(dá)EGFR蛋白(23.4%);3例表達(dá)ALK蛋白(3/64,4.7%);Ki-67
12、增殖指數(shù)<10%有35例(54.7%),≥29例(45.3%),低級別與高級別兩組相比,有差異。
分子遺傳學(xué)改變:2例患者EGFR基因發(fā)生突變,分別是19號(E746-A750del)外顯子缺失突變和21號外顯子L858R點(diǎn)突變,陽性率為13.3%(2/15)。1例發(fā)生ALK基因重排,陽性率為33.3%(1/3)。
生存時間:低級別患者中位生存時間27個月,高級別患者中位生存時間10個月,兩組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)有差異(P<0
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