最新糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用詳解

1、糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用,韶關(guān)市皮膚病醫(yī)院黎娟,糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)的應(yīng)用史,1935年Kendall首先描述了可的松。1948年Mayo首先應(yīng)用于類風(fēng)濕病。1950年Hench首先報(bào)告糖皮質(zhì)激素的基本功能和毒性。1951年Sulberger等報(bào)告應(yīng)用于皮膚病的情況。1961年Reichling等提出了隔日療法。1970年開始應(yīng)用免疫抑制劑以減輕其用量1980年開始用靜脈內(nèi)滴注大計(jì)量甲潑尼松療法

2、,,,糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu),,,,,,,,A,,B,,C,,D,,1,,A,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,9,,10,12,,13,,14,,17,,11,,16,,15,,18,,19,,20,,21,,,,由3個(gè)3元環(huán)（多氫菲環(huán)）及1個(gè)5元環(huán)（環(huán)戊烷）組成，屬甾醇類,修飾皮質(zhì)類固醇分子結(jié)構(gòu)的目的,提高療效— 增強(qiáng)抗炎活性 降低不良反應(yīng) 效益（benefit）/危險(xiǎn)(risk),,,修飾糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu),,C=

3、O,,OH,,HO,,CH3,,O,,A,,B,,C,,D,,1,,A,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,9,,10,,12,,13,,14,,17,,11,,16,,15,,18,,19,,20,,21,,CH3,CH2OH,氫化可的松（1952年）,C11位O→OH羥基組的還原作用增加活性,,C=O,,OCOC3H7,,HO,,,O,,,,,,1,,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,9,,10,,12,,13

4、,,14,,17,,11,,16,,15,,18,,19,,20,,21,,CH3,CH2OH,氫化可的松丁酸酯,酯化作用C17?位加丁酸增加穿透力增強(qiáng)抗炎活性,地塞米松,F,CH3,CH2OH,C=O,OH,HO,CH3,O,cH3,鹵化作用C9 ?位加F增強(qiáng)抗炎活力減低分解代謝,曲安奈德,F,O,CH2OCOCH3,C=O,O,HO,CH3,O,CH3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

5、,,,,,C,CH3,CH3,丙酮縮作用C16、C17 ?位加丙酮縮增強(qiáng)穿透力,丙酸氯倍他索,F,CH3,CH2Cl,C=O,OCOC2H5,HO,CH3,O,CH3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,H,,,H,H,,,H,甲基化作用C21位加Cl原子 C17?位加丙酸 C9位加F降低鹽代謝作用增強(qiáng)抗炎活力,潑尼松龍,F,O,CH2OCOCH3,C=O,O,HO,CH3,O,CH

6、3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,C,CH3,CH3,C1、C2位加雙鍵增強(qiáng)抗炎作用,糖皮質(zhì)激素—種類、效能及劑量換算表,糖皮質(zhì)激素作用,抗炎作用： 抑制炎癥介質(zhì)及炎癥細(xì)胞的產(chǎn)生與激活穩(wěn)定溶酶體膜；抑制肉芽組織形成抗過敏和免疫抑制作用：抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬溶解破壞參與免疫活動(dòng)的淋巴細(xì)胞抑制DNA和蛋白質(zhì)合成，從而抑制體液免疫反應(yīng)減少組胺和5-羥色胺等活性物質(zhì)的合成和釋放

7、抗毒作用：提高機(jī)體應(yīng)激性，對(duì)抗內(nèi)毒素；退熱作用抗休克作用：改善微循環(huán)；增加心肌收縮；穩(wěn)定溶酶體膜,急性或危及生命的皮膚病 如急性重癥蕁麻疹或血管性水腫并發(fā)喉頭水腫、過敏性休克、多發(fā)性蜂蟄傷病情較嚴(yán)重的皮膚病 如重癥多形紅斑、重癥藥疹、中毒性表皮壞死松解癥、剝脫性皮炎、過敏性紫癜、變應(yīng)性血管炎病程長而病損廣泛的皮膚病 如皰疹樣膿皰病、銀屑病的紅皮病型和泛發(fā)性膿皰型病情嚴(yán)重威脅

8、患者生命需長期治療的皮膚病 如SLE、皮肌炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、各型天皰瘡、血管炎、Wegener肉芽腫、Letter—Siwe病,皮膚科適應(yīng)癥,短程療法 1、一般劑量的短程療法 適應(yīng)癥：機(jī)體過敏反應(yīng)較強(qiáng)或癥狀較重者，如藥疹、急性接觸性 皮炎、血管性水腫等。 用法：強(qiáng)的松30~60mg/d，分次口服；或氫100~300mg/d，

9、 靜滴； 病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量至停藥，療程1~3周。 2、較大劑量的短程療法 適應(yīng)癥：急需搶救的危重病人，如敗血癥、感染性休克、過敏性休克、急性過敏性喉頭水腫等。 用法：氫可，第一日300~500mg，最大可至1000mg，第二日200~300mg，第三日100~200mg，療程3~5天，可突然停藥。,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用—療程,中程療法 適應(yīng)癥：病程較長，病情較重，病變較廣而又短期內(nèi)不易

10、控制的 疾病， 如角層下膿皰病、壞疽性膿皮病等。 用法：強(qiáng)的松30~60mg/d，分次口服； 或氫可100~ 300mg/d，靜滴，1周后或病情減輕后逐漸 減量，一般5~7天遞5~10mg， 療程1~2個(gè)月。長程療法　適應(yīng)癥：病程長、反復(fù)發(fā)作、累及多器官的慢性頑固性皮膚病， 　　　

11、 如SLE、皮肌炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡。　用法：療程常需半年至1年或更長時(shí)間。,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用—療程,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用—用法,隔日療法的轉(zhuǎn)換方法： （1）將第一日加倍 （2）逐漸增加第一天量，減少第二天量 （3）保持第一天量，減第二天量,1）單劑量療法:早晨一次給藥2）隔日療法：條件：疾病已恢復(fù)，激素量已減量至30～20mg/d以下，僅用晨服者。,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用—用法,3)沖擊

12、療法： 適應(yīng)癥 ： 適用于每日劑量較大、癥狀控制差的危重癥 患者（天皰瘡、重癥藥疹、皮肌炎、紅斑狼 瘡的狼瘡危象；急性進(jìn)行性狼瘡性腎炎；嚴(yán) 重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷等） 用法： 甲基強(qiáng)的松龍 0.5-1g qd×3～5d后恢 復(fù)沖擊前劑量,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用—用法,4）皮損內(nèi)注射：適應(yīng)癥：瘢痕疙瘩、囊腫型痤

13、瘡、結(jié)節(jié)性癢疹、陰囊疥瘡結(jié)節(jié)等用法：曲安奈德（40mg/ml、10mg/ml） 或復(fù)方倍他米松于利多卡因按1：1比 例,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用—用法,5）穴位封閉： 根據(jù)不同疾病選用不同穴位 曲池、內(nèi)關(guān)、合谷、足三里、三陰交、 長強(qiáng)、曲骨、會(huì)陰、或阿氏穴等 用量：曲安奈德加利多卡因（1︰1）每 穴位1ml。每次不超過4個(gè)穴

14、位,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用—減量,減量的速度原則上劑量大快減，劑量小慢減。嚴(yán)重的可能危急生命的疾病慢減，自限性疾病在2～3周左右減完。其他疾病在這二者之間。目的： 1）在2～3周能停藥 2）在3～4周內(nèi)達(dá)到生理劑量（強(qiáng)的松5～7.5mg/d） 3）若達(dá)不到此目的可改為隔日療法 4）若出現(xiàn)“反跳”應(yīng)及時(shí)調(diào)整用量,,,糖皮質(zhì)激素減量問題,每日多次,每日晨起1次,每日40mg,減量10mg/d,每日20mg,減量5mg

15、/d,減量2.5mg/d,每日10mg,減量1mg/d,每日3~5mg,,,,,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用—減量,血液學(xué) 代謝 嗜中性白細(xì)胞增多 肥胖癥 單核細(xì)胞減少 生長障礙 淋巴細(xì)胞減少

16、 Na+、K+丟失 嗜酸性白細(xì)胞減少 高血糖、尿糖 精神神經(jīng) 胰腺炎 假癱 眼科病 高血壓 精神失常 青光眼

17、 骨質(zhì)疏松  躁狂 后囊下白內(nèi)障 高甘油三酯血癥 皮膚病 柯興癥樣外 紫癜/ 易損傷 無菌性股骨頭壞死 膨脹紋

18、 消化系 萎縮 潰瘍、出血、穿孔 痤瘡/ 酒渣鼻 傳染病 毛細(xì)血管擴(kuò)張 對(duì)細(xì)菌、深部真菌

19、 易感性增加,皮質(zhì)激素的副作用與合并癥,激素應(yīng)用中一些似是而非的問題,一位60kg體重需要用潑尼松每日0.5mg/kg的病人，有3種用法：（10mg，每日3次）、（30mg，每日1次）、（60mg，隔日1次），你能說誰是誰非嗎？潑尼松10mg q.d （8Am）與地塞米松1.5mg q.d （8Am）一樣嗎？一位需要靜脈注射激素的病人，是用

20、地塞米松8mg，還是用甲基潑尼松龍40mg？每月肌注1次康寧克通（曲安奈德混懸液），代替每日口服激素，非常方便，病人感覺也很好，這種療法對(duì)嗎？,正常下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）ACTH和皮質(zhì)醇均有晝夜節(jié)律ACTH在睡眠3~5小時(shí)后，凌晨4時(shí)左右，分泌幅度開始上升，在覺醒前或覺醒時(shí)達(dá)到高峰，上午呈下降趨勢(shì)，夜晚達(dá)到最低水平。在ACTH的作用下，腎上腺皮質(zhì)的束狀帶分泌糖皮質(zhì)激素，主要是氫化可的松，尚有少量可的松。正常人一日

21、分泌的基礎(chǔ)量為20mg~30mg/d氫化可的松（相當(dāng)于人工合成激素潑尼松5mg~7.5mg/d）早晨6~8時(shí)分泌量最多，約占一日總量的2/3，下午4~5時(shí)為早晨量的一半，0時(shí)最低。短期（2~3天）缺乏睡眠不會(huì)改變其節(jié)律，較長時(shí)間改變睡眠一覺醒習(xí)慣，需要1~2周時(shí)間重建節(jié)律,長期使用糖皮質(zhì)激素 導(dǎo)致的主要不良反應(yīng)包括：,醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn),表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉、皮膚紫紋、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、

22、水腫、高血壓、糖尿病等。這些副反應(yīng)多在停藥后可以逐漸地自行消失或減輕。這些大家都非常熟悉。,醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：,大劑量長期使用外源性激素，抑制了垂體ACTH的分泌，使內(nèi)源性激素分泌減少。連續(xù)使用潑尼松（20~30mg/d）2周以上，可以導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的撤藥反應(yīng)。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等。這種反應(yīng)的強(qiáng)度與激素的劑量、

23、療程和種類有關(guān)。,從下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)的角度認(rèn)為，減藥和撤藥的速度根據(jù)激素的療程而定。短療程者可快速減藥；長療程者需緩慢減藥。例如：激素療程在7天之內(nèi)者，可以迅速撤藥，而超過7天之內(nèi)者，則需要先減藥后撤藥；潑尼松30mg/d×2周者，可以每3~5日減少潑尼松5mg/d的劑量，潑尼松50mg/d×8周者，則需要每10~14日減少潑尼松5mg/d的劑量。地塞米松治療者減藥停藥往往比較困難，而潑尼松治療者

24、減藥停藥一般比較順利。,誘發(fā)和加重感染：,長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素使機(jī)體防御機(jī)能降低，易誘發(fā)感染和使?jié)撛诘牟≡顢U(kuò)散。常見有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及結(jié)核病灶的擴(kuò)散。一般來說，小劑量激素（潑尼松≤ 10mg/d）主要起抗炎作用，不損傷機(jī)體抗感染的免疫功能；當(dāng)潑尼松＞15mg/d時(shí)，可能出現(xiàn)結(jié)核菌素皮試假陰性，提示其可損傷機(jī)體抗感染的免疫功能。激素劑量愈大，療程愈長，誘發(fā)和加重感染的危險(xiǎn)性愈高。,誘發(fā)和加重潰瘍：,消化性潰瘍是激素常見的

25、不良反應(yīng)之一，與劑量有關(guān)由于糖皮質(zhì)激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而減弱了胃粘摸的抵抗力。同時(shí)，腎上腺皮質(zhì)激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸減少，從而前列腺素合成降低。但是，在結(jié)締組織病抗炎鎮(zhèn)痛時(shí)，每日2片激素的胃腸道副作用遠(yuǎn)低于各種常用的非甾體抗炎藥。,骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折：,骨質(zhì)疏松與糖皮質(zhì)激素積蓄用量及使用時(shí)間有關(guān)。特別是兒童和絕經(jīng)期婦女，即使用小劑量也易引起骨質(zhì)疏松。因此，只要長期使用糖皮質(zhì)激素，不論劑

26、量大小，均應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鈣鹽及維生素D制劑，必要時(shí)加用二磷酸鹽制劑。,無菌性骨壞死：,接受大劑量激素治療者，有很少數(shù)的病人可在1月至數(shù)年內(nèi)發(fā)生無菌性骨壞死，最多見于股骨頭部，其次是髖、肩、膝、腕骨等處。骨壞死是由軟骨下毛細(xì)血管脂肪栓塞，或不可逆性骨質(zhì)疏松，或微骨折造成。骨壞死早期癥狀不明顯，常常被忽略，核磁共振（MRI）對(duì)股骨頭壞死的早期診斷比較敏感。但由于激素治療者股骨頭壞死的發(fā)生率并不太高，因此在醫(yī)療常規(guī)上，并沒有要求激素治療者常

27、規(guī)定期作核磁共振檢查但如果激素治療者有髖關(guān)節(jié)不適的主訴，則有必要作核磁共振檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)和早期治療。有學(xué)者認(rèn)為，地塞米松比潑尼松更易出現(xiàn)無菌性股骨頭壞死。,對(duì)生殖功能的影響：,糖皮質(zhì)激素可引起月經(jīng)周期紊亂，但對(duì)月經(jīng)紊亂者使用糖皮質(zhì)激素不一定加重月經(jīng)紊亂，仍可視原發(fā)病病情的需要而使用，不要因?yàn)樵陆?jīng)紊亂而影響原發(fā)病的治療。激素引起的月經(jīng)問題一般在停藥后可以恢復(fù)。妊娠婦女使用糖皮質(zhì)激素，對(duì)胎兒的影響問題仍有爭(zhēng)論。一般認(rèn)為，潑尼松不易

28、通過胎盤屏障，如果劑量≤30mg/d，對(duì)胎兒影響不大；而地塞米松可通過胎盤，小劑量也會(huì)對(duì)胎兒的發(fā)育有影響。,對(duì)兒童生長發(fā)育的影響：,糖皮質(zhì)激素影響兒童生長發(fā)育的危害是顯而易見的。多數(shù)患自身免疫性疾病的兒童，在使用標(biāo)準(zhǔn)大劑量激素（如每日潑尼松1mg/kg體重）治療后，立即停止長高。因此對(duì)于兒童自身免疫性疾病的治療，需要注意避免過分使用激素，而代之以免疫抑制劑、激素助減劑等，以縮短激素療程。,兒童生長發(fā)育的問題：,不少臨床醫(yī)生采用一種“

29、樸素的臨床思維”治療兒童風(fēng)濕病。認(rèn)為兒童卵巢非常嬌嫩，經(jīng)不起環(huán)磷酰胺“摧殘”，因此對(duì)重癥的兒童紅斑狼瘡，不忍心給予環(huán)磷酰胺治療，而是長期靠激素維持，反而導(dǎo)致生長發(fā)育障礙。科學(xué)的臨床思維是，環(huán)磷酰胺主要作用于活躍期的細(xì)胞（骨髓和生殖細(xì)胞），而對(duì)靜止期的細(xì)胞并不敏感。兒童卵巢尚未發(fā)育排卵，仍處在靜止期，因此對(duì)環(huán)磷酰胺的耐受性更佳。,兒童生長發(fā)育的問題：,臨床上幾乎見不到因?yàn)閮和谑褂眠^環(huán)磷酰胺，導(dǎo)致終身無月經(jīng)的女性紅斑狼瘡患者。相反，

30、我們每年均會(huì)遇見多例由于長期依靠激素治療，導(dǎo)致生長發(fā)育障礙的兒童紅斑狼瘡。這種現(xiàn)象值得我們深思。最近一份兒童紅斑狼瘡預(yù)后研究顯示，延長激素治療是危險(xiǎn)因素，而免疫抑制藥治療是保護(hù)性因素。因此，為了生長發(fā)育和控制病情，治療兒童結(jié)締組織病及皰病時(shí)，免疫抑制劑的應(yīng)用指征放寬一點(diǎn)，而激素的劑量和療程限緊一點(diǎn)。,行為與精神異常：,過去的文獻(xiàn)認(rèn)為，有精神異常病史的患者使用糖皮質(zhì)激素易導(dǎo)致其復(fù)發(fā)。即使無精神病史者也可因糖皮質(zhì)激素治療誘發(fā)精神異常。

31、其表現(xiàn)為多方面的，如神經(jīng)質(zhì)、情緒異常乃至抑郁-躁狂或精神分裂。,巧妙應(yīng)用激素，減少副作用,當(dāng)一個(gè)病人確實(shí)需要使用激素時(shí)，我們必須非常清楚，激素的療程計(jì)劃有多長。如果該疾病只需要很短療程的激素，如1~3天，最多不超過5天，如偶然發(fā)生的過敏性病變，則選用抗炎抗過敏作用較強(qiáng)的藥物和給藥方法，如每日3次口服潑尼松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠(yuǎn)期副作用。,但多數(shù)情況下，臨床使用激素需要一個(gè)漫長的療程，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征

32、、特發(fā)性血小板減少性紫癜等，對(duì)于這些長療程的激素使用者，需要注意保護(hù)病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。否則，不但造成日后激素減藥和停藥困難，而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全后，病人的應(yīng)激能力下降，在遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)危險(xiǎn)。,選用哪一種激素？,激素類藥物按其作用時(shí)間的長短分為：短效激素：可的松、氫化可的松中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍長效激素：地塞米松、倍他米松改變劑型的超長效激素：康寧克通A、得

33、保松等,抗炎效力強(qiáng)，作用時(shí)間長，但對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較嚴(yán)重，不適宜于長療程的用藥，只可作為臨時(shí)性用藥。例如抗過敏，我們常給靜脈注射地塞米松。而治療慢性的自身免疫性疾病，如狼瘡性腎炎等，應(yīng)用地塞米松，不論是注射還是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，則應(yīng)該靜脈注射甲基潑尼松龍，而不是地塞米松。,長效激素 —— 地塞米松,短效激素（可的松、氫化可的松等）,雖然對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時(shí)間短，也

34、不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療。,臨床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素,中效激素：潑尼松、潑尼松龍（缺藥）、甲基潑尼松龍（美卓樂）。其中潑尼松是前體藥，進(jìn)入體內(nèi)后需在肝臟代謝為潑尼松龍才能發(fā)揮其生物活性。因此，對(duì)于肝功能正常者，可選用潑尼松；而肝功能嚴(yán)重受損害者，則需選用潑尼松龍或甲基潑尼松龍（美卓樂） 。對(duì)于自身免疫性疾病，如果需要靜脈注射激素，則應(yīng)選用甲基潑尼松龍。,由于

35、注射劑型的甲基潑尼松龍（40mg/支）在國內(nèi)上市的時(shí)間甚短，許多臨床醫(yī)生習(xí)慣了使用靜脈注射的地塞米松。為了減少自身免疫性疾病使用激素的遠(yuǎn)期副作用，以及降低日后激素減藥的難度，我們呼吁要將這種不恰當(dāng)?shù)挠盟幜?xí)慣糾正過來。危重的自身免疫性疾?。ㄈ缋钳徫Ｏ螅３Ｐ枰谆鶟娔崴升垱_擊治療，每日劑量 500mg~1000mg，靜脈滴注，每個(gè)療程3日，然后減為標(biāo)準(zhǔn)的大劑量激素療法。,如何科學(xué)地運(yùn)用中效激素，才能既達(dá)到較好的抗炎療效，又減

36、少副作用。首先必須了解自身激素分泌的生理曲線特征：半夜1~2點(diǎn)鐘是激素水平的低谷，早上8點(diǎn)鐘是激素水平的高峰。如果外源性的激素破壞了半夜的生理性低谷，就不會(huì)產(chǎn)生次晨8點(diǎn)鐘的峰值。每日三次口服中效激素，也會(huì)嚴(yán)重?cái)_亂自身激素分泌的規(guī)律，長期用藥會(huì)損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。,口服中效激素,Tid：如果計(jì)劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每日三次口服潑尼松。Qd：如果計(jì)劃較長時(shí)間使用激素，則盡量不要每日三次口服潑尼松，而應(yīng)該每日一次

37、，在上午8時(shí)左右，即激素生理曲線的峰值時(shí)間頓服潑尼松。,Qod：將兩日劑量的潑尼松合在一起，隔日上午8時(shí)一次頓服，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對(duì)較差。Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服潑尼松不主張?jiān)谥委煶跗趹?yīng)用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。,常用糖皮質(zhì)激素藥動(dòng)學(xué)特性比較,*G. Delespesse, Corticotherapy,血漿17-羥類

38、固醇ug/100ml,,正常分泌,,,,,外源激素使用后,,,,,,,,,,,,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,,,,,,,,24 Hour Day"ON" period,24 Hour Day"OFF" period,,,中效激素－潑尼松,常用糖皮質(zhì)激素藥動(dòng)學(xué)特性比較,*G. Delespess

39、e, Corticotherapy,長效激素－地塞米松,,,,,,,,,,,,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,,,,,,,,24 Hour period,24 Hour period,,,,正常分泌,,,,,外源激素使用后,因此，臨床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素（潑尼松、美卓樂等），不應(yīng)該選用長效激素（地塞米松等），更不應(yīng)該使

40、用“超長效”激素（康寧克通等）！,康寧克通A、曲安奈德等是由去炎松、倍他米松或地塞米松，經(jīng)特殊的技術(shù)處理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在體內(nèi)緩慢釋放，使藥效維持1個(gè)月左右。由于每月肌肉注射1次，既方便用藥，又可維持療效，對(duì)許多基層醫(yī)院的醫(yī)生具有吸引力。然而，在藥效維持1個(gè)月的同時(shí)，體內(nèi)激素的生理曲線也被壓平1個(gè)月，如果連續(xù)肌肉注射幾次，生理曲線就成了直線，其危害可想而知。,外用糖皮質(zhì)激素,外用皮質(zhì)類固醇激素對(duì)于許多皮膚病的治療具有革

41、命性意義?，F(xiàn)在它們是皮膚炎癥性疾病的標(biāo)準(zhǔn)療法。它們可抑制：炎癥，細(xì)胞增殖，增加血管和基底膜的通透性。它們發(fā)揮的作用：抗炎，抗?jié)B出，抗瘙癢，抗過敏，抗增殖，抗?jié)裾罨^程,外用糖皮質(zhì)激素的評(píng)價(jià),測(cè)定抗炎能力大?。?采用血管收縮試驗(yàn)—皮膚變白試驗(yàn) 血管收縮能力強(qiáng)→ 抗炎能力強(qiáng),,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用—外用,治療指數(shù)＝,治療21天后癥狀改善75%-100%的病人數(shù),HPA軸受抑制的人數(shù),,依據(jù)治療指數(shù)的高低評(píng)價(jià)皮質(zhì)類固

42、醇的效益／危險(xiǎn)比. 從療效與安全性兩方面進(jìn)行綜合評(píng)估，比較能反映臨床實(shí)際情況,治療指數(shù),,不同劑型的治療指數(shù),不同劑型治療指數(shù)不同;搽劑與霜?jiǎng)┱嫫の丈?，HPA軸的抑制少，治療指數(shù)高;軟膏吸收多，對(duì)HPA軸的抑制大，治療指數(shù)低;治療指數(shù)不能完全代表激素本身的強(qiáng)度，同時(shí)也不能用HPA軸抑制的強(qiáng)弱來評(píng)判激素外用對(duì)皮膚萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張作用的大小。這兩者是否平行，尚未完全搞清.,外用糖皮質(zhì)激素的分類 -抗炎

43、強(qiáng)度等級(jí)表,選擇糖皮質(zhì)激素需要考慮的因素,- 所治療的疾病 - 患者的性別、年齡 - 皮損的部位、大小、病期 - 藥物效能--抗炎能力強(qiáng) - 不良反應(yīng)小 理想的藥物需要穿透角質(zhì)層、達(dá)到皮膚高濃度，血清低濃度,不同疾病對(duì)糖皮質(zhì)激素的選擇不同,不同部位對(duì)糖皮質(zhì)激素吸收不同不同部位皮膚對(duì)1.0%氫化可的松的吸收系數(shù),外用糖皮質(zhì)激素發(fā)生皮膚萎縮的高危部位,面部 間擦部位：腹股溝

44、 腋窩 頸部 臀縫David H. Field Guide to Clinical Dermatology,外用糖皮質(zhì)激素發(fā)生不良反應(yīng)的高危人群,高危人群

45、：兒童,原因：體表面積大，即使相對(duì)小范圍的 皮膚使用亦會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng),David H. Field Guide to Clinical Dermatology,,不同年齡對(duì)糖皮質(zhì)激素的選擇不同,兒童選擇副作用小的激素選不含氟的激素宜短程、小面積使用,成人不同的疾病不同的部位,臨床合理用藥 ——間歇沖擊療法,根據(jù)GC等級(jí)（強(qiáng)弱）不同來選擇使用方法使用方法 1）先用超強(qiáng)GC，Bid共2-3周，皮損消退

46、85%,再每周周末連續(xù)外用3次，每次間隔12小時(shí)即在36小時(shí)內(nèi)連續(xù)用3次，可避免耐藥及反跳 2）超強(qiáng)效激素：每天一到二次，兩周休一周 3）強(qiáng)效/中效/弱效激素：每天一到二次，2到4周休一周,臨床合理用藥 ——輪換療法,先強(qiáng)效GC一周后改用其他等級(jí)GC以防止,快速耐受(tachyphylaxis ),快速耐受即單純外用皮質(zhì)激素，30小時(shí)內(nèi)可抑制表皮有絲分裂和DNA的合成。如果重復(fù)使用，在數(shù)日內(nèi)繼之以DN

47、A反跳性增加，超過原來水平，對(duì)藥物應(yīng)答快速下降；長期使用單一皮質(zhì)類固醇容易引起快速耐受；要避免這種不良反應(yīng)，可采用輪換療法，即先用強(qiáng)效皮質(zhì)激素,外用1-3周后，改用其他等級(jí)的皮質(zhì)激素。,臨床合理用藥 ——封包治療,方法：封包前浸濕皮膚；揉搓促使藥物滲入皮損；用塑料布覆蓋、包裹治療區(qū)域；用膠帶封好邊緣；至少保持6小時(shí)．銀屑病、神經(jīng)性皮炎、手足部濕疹等可使用封包治療．封包加強(qiáng)了角質(zhì)層的水合作用，促進(jìn)藥物吸收，

48、使用后在角質(zhì)層形成小的儲(chǔ)存庫，不但可以提高療效，還使作用時(shí)間延長．,臨床合理用藥——GC的使用濃度及藥量,GC高濃度時(shí)單位面積吸收的藥量增多，但二者并非平行關(guān)系一般估計(jì)根據(jù)1克軟膏，可以應(yīng)用于600 cm2面積皮膚30克軟膏足以應(yīng)用于全身皮膚。1克軟膏，可以用于雙手雙側(cè)使用一次指端單位 （fingertip unit, FTU ）一般白人成年男性，一指端單位重0.49g克。女性則0.43克 -可涂布雙手掌,臨床合

49、理用藥 —— 應(yīng)用頻率,GC間斷用藥比連續(xù)用藥好。 一般認(rèn)為每天外用1-2次即足。一般1天1~2次，最多4次，不應(yīng)使用次數(shù)過多1項(xiàng)研究對(duì)12名使用皮質(zhì)類固醇患者進(jìn)行觀察，每天使用6次并不比使用3次好；其他觀察表明銀屑病、異位性皮炎每天使用4次也沒有比1次療效好．表明角層的屏障作用達(dá)到一定的飽和度就停止吸收,維持治療階段待病情控制以后，即皮疹大部分消退以后： 1.用糖皮質(zhì)激素類藥物及非皮質(zhì)激素類

50、 藥物交替（每日或每周）治療2.改用強(qiáng)度低的皮質(zhì)激素類藥物維持一段時(shí)間，再改為非皮質(zhì)激素類藥物,臨床合理用藥 -外用皮質(zhì)類固醇激素類藥物 使用的一般治療療程,臨床合理用藥 -外用糖皮質(zhì)激素類藥物 使用的長療程問題,某些皮膚

51、病復(fù)發(fā)率非常高。因此，對(duì)某些病因不明，反復(fù)復(fù)發(fā)的皮膚病，如手部濕疹，可在皮損消退后，每周間歇使用1~2次，長期應(yīng)用半年左右，可有效減少復(fù)發(fā)機(jī)會(huì),臨床合理用藥 ——聯(lián)合用藥,與其他藥聯(lián)合應(yīng)用也能增加其特殊的療效，GC可與維甲酸、抗真菌藥、抗生素合用,臨床合理用藥 ——外用GC最佳時(shí)間,內(nèi)源性cordison的最低水平是在午夜，故認(rèn)為GC發(fā)生最大的效力是在午夜外用GC于皮膚表面進(jìn)入皮膚最大量是在2小時(shí)之

52、內(nèi),但發(fā)生最明顯血管作用是在外用6小時(shí)之后外用最佳時(shí)間是在晚上,外用糖皮質(zhì)激素的注意事項(xiàng),可能會(huì)出現(xiàn)HPA軸抑制 停用后反彈現(xiàn)象 皮膚變化：皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張 接觸性過敏、交叉反應(yīng)、激素依賴性皮炎,限局性不良反應(yīng),皮膚萎縮,尤其是面及皺折部位面部紅斑,毛細(xì)血管擴(kuò)張,呈酒渣鼻樣口周皮炎多毛 皮膚易感性增加 激素性痤瘡 接觸性皮炎,,影響不良反應(yīng)的因素,糖皮質(zhì)激素的效能強(qiáng)度、藥物濃度增加藥物穿透力的因素應(yīng)用于皮

53、膚上的面積是否封包皮膚厚薄及炎性狀況,臨床合理用藥,GC用藥次數(shù)：一般為2-3次外用GC最佳時(shí)間：晚上不同部位的皮膚對(duì)GC的吸收力不同與其他藥聯(lián)合應(yīng)用也能增加其特殊的療效，GC可與維甲酸抗真菌藥抗生素合用,臨床合理用藥,外用盡量不超過4周嚴(yán)格的適應(yīng)癥輪換療法：先強(qiáng)效GC后其他等級(jí)GC間歇沖擊療法：先用超強(qiáng)GC Bid共2-3周皮損消退85%,再每周周末連續(xù)外用3次封包療法GC的使用濃度,孕婦能否外用糖皮質(zhì)激素？,孕

54、婦外用皮質(zhì)類固醇治療的疾病主要有以下幾種： 孕婦多形性皮疹、濕疹類、妊形娠期AD、盤狀紅斑狼瘡、大皰性類天皰瘡、掌跖膿皰病、妊娠期類天皰瘡、銀屑病、扁平苔癬等,糖皮質(zhì)激素的胎盤代謝糖皮質(zhì)激素的影響取決于其通過胎盤的濃度。 胎盤的11β-羥類固醇脫氫酶（11βHSD）高表達(dá)可代謝氫化可的松、可的松。11βHSD在調(diào)節(jié)產(chǎn)婦皮質(zhì)醇胎盤通過量起著重要的作用，起到保護(hù)嬰兒作用。氫化可的松在懷孕期間使用是安全的，由于其低效力和高代謝在

55、胎盤產(chǎn)婦和胎兒皮質(zhì)醇濃度關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)孕婦胎兒之間皮質(zhì)醇線性關(guān)系。孕婦血清強(qiáng)的松龍濃度只有1/8~10通過胎盤到達(dá)胎兒。地塞米松，甲基強(qiáng)的松龍和倍他米松分別為45％和30％，穿過胎盤屏障。11βHSD不能代謝丙酸氟替卡松和布地奈德，他們可能會(huì)穿過胎盤。,應(yīng)用證據(jù)使用超強(qiáng)/強(qiáng)效外用皮質(zhì)類固醇和胎兒生長受限之間有相關(guān)性。 皮質(zhì)類固醇系統(tǒng)給藥有更大的生物利用度，對(duì)胎兒潛力的影響更大，應(yīng)該優(yōu)先使用外用皮質(zhì)類固醇。懷孕期間應(yīng)

56、使用輕度/中度外用皮質(zhì)類固醇（推薦級(jí)別B）超強(qiáng)效/強(qiáng)效外用皮質(zhì)類固醇應(yīng)盡可能短期時(shí)間使用和作為二線用藥（推薦級(jí)別B）根據(jù)自己的皮膚狀況的嚴(yán)重性，婦女應(yīng)使用有效的較小劑量外用皮質(zhì)類固醇、有限制的數(shù)量和期限。 在屈側(cè)，腋下和陰部等高吸收部位應(yīng)更加謹(jǐn)慎使用。,妊娠和哺乳期禁用的藥物,妊娠早期用藥，胎兒軀體主要結(jié)構(gòu)在孕后大約12周內(nèi)形成,此階段的干擾有致畸作用。孕婦就診時(shí),通常已過了這一關(guān)鍵時(shí)期,沒有必要再中止有益的治療。同樣,如果在器

57、官形成期致畸劑還留在體內(nèi),如維生素Ａ類藥,即使治療在妊娠前已經(jīng)完成,仍存在潛在的危害。已知的在前3個(gè)月中有致畸作用的常用藥有。,妊娠和哺乳期禁用的藥物 -前3個(gè)月易致畸用藥,苯妥英頜面部異常,宮內(nèi)生長緩慢,智力發(fā)育遲緩等華法令骨骼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷卡馬西平可造成神經(jīng)管關(guān)閉異常丙戊酸鈉可造成神經(jīng)管關(guān)閉異常及頜面部畸型鋰劑心血管系統(tǒng)損害、肌張力減退、反射減弱類維生素Ａ類藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)

58、、骨骼系統(tǒng)、肢體和顱面部損害,妊娠和哺乳期禁用的藥物,妊娠后期用藥(器官形成期后)用藥主要是影響胎兒的生長和發(fā)育,妊娠和哺乳期禁用的藥物,哺乳期用藥大多數(shù)的藥物進(jìn)入乳汁,因乳汁稀釋,當(dāng)藥物進(jìn)入嬰兒體內(nèi)時(shí),常不足以導(dǎo)致副作用。,妊娠和哺乳期禁用的藥物,哺乳期母親應(yīng)避免使用的藥物對(duì)新生兒可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。鹽酸胺碘酮可能導(dǎo)致新生兒甲狀腺機(jī)能低下阿司匹林有發(fā)生Ｒｅｙｅ’ｓ綜合征的危險(xiǎn)巴比妥類藥昏睡苯二氮卓類呆滯,甲亢平甲狀腺機(jī)能低下

59、復(fù)方口服避孕藥減少乳汁供給,降低蛋白質(zhì)的含量細(xì)胞毒劑中性細(xì)胞減少麻黃素易怒四環(huán)素類理論上有牙齒變色的危險(xiǎn),妊娠和哺乳期禁用的藥物,從乳汁排出量較大的藥物有:紅霉素、氨基糖苷類、四環(huán)素類、磺胺甲基異口惡唑、酰胺咪嗪、安定、氯霉素、苯巴比妥、乙醇、苯妥英、丙基硫氧嘧啶、茶堿等,抗心律失常藥中的絕大多數(shù)在乳汁中分泌,從而會(huì)引起新生兒的間接用藥,因此對(duì)新生兒產(chǎn)生的后遺效應(yīng)及可能的副作用應(yīng)予充分考慮,這是護(hù)理嬰兒時(shí)應(yīng)注意的地方,有的藥物(

60、如氯霉素)有較嚴(yán)重的毒副作用,應(yīng)禁用。,妊娠和哺乳期禁用的藥物,維Ａ酸類藥 異維Ａ酸、阿維Ａ酯分別是第一代、第二代視黃醛類衍生物。這兩種藥對(duì)重型痤瘡、重型銀屑病等皮膚病療效究證實(shí),這兩種藥物是高度危險(xiǎn)的致畸藥,且停藥后相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)仍有致畸作用。損害主要發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、顱面部和心血管系統(tǒng),或致自發(fā)性流產(chǎn),最敏感期為前3個(gè)月,與用藥時(shí)間長短及每日用量之間無明顯差異。,妊娠和哺乳期禁用的藥物,抗微生物類藥物對(duì)孕育期使用氟喹諾酮類藥物的危

61、害性的認(rèn)識(shí)很有限。迄今為止,雖然這類藥物未列入致畸危險(xiǎn)藥物的行列,但幼小動(dòng)物使用氟喹諾酮類藥物后會(huì)導(dǎo)致退行性軟骨病,氟喹諾酮類藥物,在分子中引入氟以后,脂溶性提高,口服吸收后廣泛分布于人體各種組織(包括生殖系統(tǒng))體液中,并且神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)(如精神興奮、幻覺視神經(jīng)炎、共濟(jì)失調(diào)等),光敏性皮膚病,過敏反應(yīng)的發(fā)生率比較高,因此出于安全考慮,妊娠、哺乳期的女性不宜服用這類藥物,除非別無選擇。,妊娠和哺乳期禁用的藥物,氨基糖苷類藥物是臨床上一

62、大類殺菌藥,基本上都有較大的腎毒性及聽神經(jīng)毒性。妊娠者本來腎臟的負(fù)荷就比較重,所以對(duì)妊娠者來說,氨基糖苷類藥物應(yīng)在避免使用之列,哺乳期同樣也應(yīng)禁用該類藥物。如鏈霉素可穿過胎盤,其在臍血中的濃度與母血中的濃度相近。國內(nèi)聾啞患兒發(fā)生率較高,與這類藥物使用不當(dāng)有一定關(guān)系。,妊娠和哺乳期禁用的藥物,氯霉素能通過胎盤屏障,可引起灰嬰綜合征,磺胺類藥物能引起高膽紅素血癥,紅霉素酯化物、呋喃類等也能通過胎盤屏障對(duì)胎兒產(chǎn)生不良反應(yīng),因此不宜使用。,妊娠

63、和哺乳期禁用的藥物,細(xì)胞毒劑及抗病毒藥細(xì)胞毒劑是指抗腫瘤類藥物,對(duì)增生物產(chǎn)生毒性作用而發(fā)揮療效?？共《镜幕瘜W(xué)藥物對(duì)人體具有廣泛而且是較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。大多數(shù)情況下這些藥物在禁用之列。三氮唑苷已被禁用,甲氨蝶呤致畸,引發(fā)流產(chǎn)。但有研究報(bào)告說,對(duì)于乳腺癌患者,在妊娠后期的3個(gè)月或6個(gè)月服用氟尿嘧啶、阿霉素、環(huán)磷酰胺則仍可順利完成妊娠。,妊娠和哺乳期禁用的藥物,環(huán)孢素可能引起胎兒生長遲緩及后天性的性早熟。糖皮質(zhì)激素有致畸作用,雖然其大劑量

64、在嚙齒類中導(dǎo)致口裂,但沒有在人類中致畸的證據(jù)。對(duì)數(shù)千名孕婦的統(tǒng)計(jì)表明,糖皮質(zhì)激素用于治療自身免疫性疾病、重癥哮喘、炎癥性腸道疾病及器官移植者,沒有發(fā)現(xiàn)致胎兒異常的證據(jù)。華法令在母乳中濃度很低,在哺乳期不必禁用。,妊娠和哺乳期禁用的藥物,中藥制劑含有毒性、大寒大熱、活血化瘀作用的草藥及成藥都在禁用或慎用的范圍之內(nèi)。如巴豆、斑蝥、大戟、牽牛子、芫花、甘遂、商陸、馬錢子、麝香、三棱、莪術(shù)、牛膝、紫草、烏頭、虻蟲、水蛭、蜈蚣、番瀉葉、含汞或鉛

65、等的藥品應(yīng)禁用。桃仁、紅花、大黃、枳殼、枳實(shí)、附子、肉桂、半夏等要慎用。含有這些藥的成藥也應(yīng)是禁用或慎用的范圍。復(fù)方青黛丸應(yīng)禁用。,美國食品和藥物管理局((FDA)將妊娠期婦女用藥劃分為五個(gè)類別:,⑴x為在孕婦中禁忌使用。⑵D為已有對(duì)人類胎兒危害的確切證據(jù)，但孕婦用藥后益處可能超過危害。⑶c為不能排除危害。缺少在人類中的研究，動(dòng)物研究顯示對(duì)胎兒可能有或無危害，僅在權(quán)衡了對(duì)胎)L的益處大于危害之后方可使用。⑷B為對(duì)人類胎兒無危險(xiǎn)，動(dòng)

66、物研究表明對(duì)胎兒可能有副作用;或動(dòng)物研究對(duì)胎兒無危害，但在人類未得到證實(shí)。⑸A為對(duì)照研究表明對(duì)胎兒沒有危險(xiǎn),FDA妊娠期類別為X,在妊娠及哺乳禁止,妊娠期，尤其在第一期，使用紅霉素和青霉素比頭孢菌素更安全。哺乳期系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素不影響嬰兒血液化學(xué)或感染率。如長期應(yīng)用或超過20mg/d,潑尼松應(yīng)換成潑尼松龍。服藥后3-4小時(shí)喂奶則使藥物接觸嬰兒最少。,哌嗪類（羥嗪、去氯羥嗪西替利嗪）可致動(dòng)物畸胎，禁用早孕婦女妊娠期(妊七月胎兒已

67、成形)可用氯苯他敏、賽庚啶、苯海拉明哺乳期一般不用(H1H2可通過乳汁分泌),實(shí)在要用就用撲爾敏(小孩可用撲爾敏)(小孩為新生兒不用,小兒二月以上母親可用撲),妊娠期建議遵循具體原則,有益的治療不應(yīng)中斷。妊娠期必須用藥時(shí),建議遵循下列4條具體原則:(1)選用在體內(nèi)代謝有清楚說明的藥物;(2)選用已證明對(duì)靈長目胚胎無害的藥物;(3)開始用藥時(shí),清楚了解妊娠時(shí)間,最好妊娠滿4個(gè)月以后開始用藥;(4)用藥需要有明確指征,以保證益處大