解熱鎮(zhèn)痛藥ppt課件

1、第16章解熱鎮(zhèn)痛藥與抗痛風(fēng)藥解熱鎮(zhèn)痛藥(antipyreticanalgesic)為一類具有解熱、鎮(zhèn)痛藥理作用，同時還有顯著抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyreticanalgesicantiinflammatydrugs)。非甾體類抗炎藥（nonsteroidalantiinflammatydrugsNSAIDs）。第一節(jié)概述1750年：柳樹皮治療“發(fā)熱”取得成功，柳樹皮苦味苷——名為“水楊苷”1838年：從水楊苷

2、制成水楊酸1860年：用酚合成水楊酸1875年：水楊酸鈉成功用于治療風(fēng)濕熱1899年：阿司匹林（乙酰水楊酸）上市解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史20世紀：全人工合成時代。苯胺類、吡唑酮類、吲哚類和丙酸類解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世近年來：選擇性環(huán)氧酶2抑制劑（iveinhibitsofcyclooxygenase2，COX2抑制劑）的發(fā)展，將本類藥物的研究推向了一個新的高潮解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史（續(xù)）水楊酸類：乙酰水楊酸（阿司匹林）、水楊酸鈉苯胺類：對乙酰氨基酚（撲熱

3、息痛）、非那西丁吲哚衍生物及類似物：吲哚美辛（消炎痛）丙酸類：布洛芬（異丁苯丙酸）、酮布芬選擇性cox2抑制劑：美洛昔康、塞來昔布、尼美舒利其他：保泰松解熱鎮(zhèn)痛藥的分類通過抑制PG合成酶——環(huán)氧酶（cyclooxygenaseCOX），減少PG合成而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機制COX位于細胞微粒體內(nèi)，PG合成有COX1和COX2兩種同工酶COX1為結(jié)構(gòu)型COX2為誘導(dǎo)型COX類型與作用COX1存在于血管、胃、腎等組織中

4、參與血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié)COX2經(jīng)誘導(dǎo)各種損傷因子細胞因子生成蛋白酶，PG致炎介質(zhì)COX類型與作用炎癥COX1和COX2的特性塞來昔布、美洛昔康、尼美舒利參與過敏反應(yīng)支氣管收縮白細胞趨化誘發(fā)炎癥細胞膜磷脂PGH2LTSPGG25HPETE花生四烯酸TXA2PGF2αPGI2PGE2磷脂酶A2異構(gòu)酶PGI2合成酶(血管內(nèi)皮)環(huán)氧酶脂氧酶TXA2合成酶(血小板)還原酶血管擴張抗血小板聚集誘發(fā)炎癥發(fā)熱致

5、痛收縮子宮收縮支氣管收縮血管血小板聚集收縮血管甾體抗炎藥NSAIDs()()解熱作用降低發(fā)熱病人體溫，但不能降至正常體溫以下，對正常體溫者幾無影響體溫調(diào)節(jié)中樞：下丘腦解熱鎮(zhèn)痛藥的共同作用解熱作用機制感染原、細菌和病毒等外源性致熱源機體釋放內(nèi)熱原（細胞因子如：IL1、IL6、TNF等）中樞PG的合成增加體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點提高至37℃以上（產(chǎn)熱↑，散熱↓）體溫升高（發(fā)熱）解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)熱是機體的一種防御反應(yīng)，各種不同熱型也是診斷疾病的重要依據(jù)

6、，藥物使用原則下：解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱使用原則①一般發(fā)熱者不急于使用退燒藥不可用量過大②熱度過高，持久發(fā)熱（頭痛、失眠、昏迷等）適當(dāng)選用退燒藥降體溫是必要的③退燒是對癥，應(yīng)著重配合其他藥物對因治療鎮(zhèn)痛作用解熱鎮(zhèn)痛藥的共同作用鎮(zhèn)痛作用部位:外周鎮(zhèn)痛特點:中等程度的外周鎮(zhèn)痛作用無呼吸抑制，不產(chǎn)生欣快感和成癮性對急性銳痛、劇痛及內(nèi)臟絞痛無效對慢性持續(xù)性鈍痛有良效鎮(zhèn)痛作用機制組織損傷、炎癥或過敏化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放組織胺、緩激肽（PGE2）致痛感覺

7、神經(jīng)末梢致痛痛覺增敏致痛PG解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥的共同作用抗炎作用對控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定的療效能減輕癥狀但不能根治阿司匹林、吲哚美辛抗炎作用較強，苯胺類幾無抗炎作用！抗炎作用機制PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原組織胺、緩激肽、5HT等釋放炎癥（紅斑、水腫、疼痛）擴張血管、通透性增加致痛痛覺增敏解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥第二節(jié)水楊酸類阿司匹林（aspirin）乙酰水楊酸體內(nèi)過程分布：以水楊酸鹽形式存在，并主要以此形式分布到全

8、身各組織器官。血漿蛋白結(jié)合率約85%吸收：口服后迅速從胃腸吸收，起效快約2小時達血藥峰濃度代謝：在肝中代謝排泄：腎臟排泄。原形水楊酸占10%，排泄速度和量與尿液pH有關(guān)在堿性尿時，可排出85%，但在酸性尿時，僅排出5%。堿化尿液可以大大加快排泄。1.解熱鎮(zhèn)痛解熱:感冒發(fā)熱鎮(zhèn)痛:用于慢性鈍痛對輕、中度疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效(頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等)。具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛作用，能使發(fā)熱者的體溫降低到正常，而對體溫正常者

9、一般無影響。藥理作用和臨床應(yīng)用藥理作用和臨床應(yīng)用2.抗風(fēng)濕(較大劑量)有明顯的抗炎、抗風(fēng)濕作用能使急性風(fēng)濕熱患者在用藥后24?48h內(nèi)臨床癥狀緩解，血沉下降，常作診斷性用藥和治療能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥和疼痛（每日34g）藥理作用和臨床應(yīng)用3.抗血栓形成不可逆性抑制了COX1的活性，干擾了TXA2的生物合成，抑制血小板的聚集進而使血小板和血管內(nèi)膜TXA2生成減少。小劑量aspirin可用于預(yù)防和治療心肌梗塞、冠狀

10、動脈硬化性疾病阿司匹林40歲以上的男性絕經(jīng)后的女性伴有心血管病危險因素(如高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、冠心病家族史、肥胖、吸煙等)其中二項您吃阿司匹林了嗎阿司匹林預(yù)防消化系統(tǒng)癌癥眼白內(nèi)障糖尿病性心臟病老年性癡呆癥預(yù)防抗生素所致聽力損傷預(yù)防和治療作用胃腸道反應(yīng)：“無痛性出血”a直接刺激胃粘膜和延腦催吐化學(xué)感受區(qū)b影響PG的合成PG對胃粘膜的保護作用①維持胃粘膜足夠的血流②促進胃十二指腸粘液分泌，抑制胃酸分泌③加強胃粘膜的屏障作用④促進胃

11、粘膜的修復(fù)不良反應(yīng)凝血障礙：出血時間延長在一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時間延長。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原。水楊酸反應(yīng)：阿司匹林劑量＞5g日表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、視力障礙、出汗、精神恍惚、惡心、嘔吐等，甚至出現(xiàn)驚厥和昏迷。應(yīng)靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加快本藥從尿中排出。不良反應(yīng)過敏反應(yīng)：“阿司匹林哮喘”少數(shù)患者可出現(xiàn)為蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等皮膚粘膜過敏反應(yīng)。抑制了COX，進而抑制了PGE合成有關(guān)，PGE對支氣管平滑

12、肌有松弛作用并能對抗組胺所引起地支氣管收縮。此外，COX的抑制使脂氧酶活性相對升高，白三烯合成增加。瑞夷（Reye）綜合征：肝脂肪變性腦病綜合征不良反應(yīng)第三節(jié)苯胺類乙酰氨基酚（又名撲熱息痛），是目前應(yīng)用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一?！舅幚碜饔眉芭R床應(yīng)用】解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)，但抗炎作用極弱。因此臨床僅用于解熱鎮(zhèn)痛。但無明顯胃腸刺激作用，對不宜使用aspirin的頭痛發(fā)熱病人，適用本藥?！静涣挤磻?yīng)】為非處方藥。偶見皮膚粘膜過敏反應(yīng)

13、。長期使用極少數(shù)病人可致腎毒性，過量誤服（10g?15g以上），可致急性中毒性肝壞死。吲哚衍生物及類似物吲哚美辛(消炎痛)是很強的非選擇性COX抑制劑，抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用強大。目前臨床主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛。常用量不良反應(yīng)發(fā)生率高達35%?50%，約20%的病人必須停藥。以眩暈、前額痛、精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生頻率最高；誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應(yīng)；皮膚粘膜過敏反應(yīng)、哮喘、中性粒細胞和血小板減少等。丙酸類為目前臨床應(yīng)用較

14、廣的NSAIDs常用藥物包括：萘普生（naproxen）布洛芬（ibuprofen）非諾洛芬（fenopofen）酮布芬（ketoprofen）氟苯布洛芬（flurbiprofen）非選擇性COX抑制劑作用強大，抗炎作用突出胃腸反應(yīng)發(fā)生率低于aspirin。耐受性好臨床主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性關(guān)節(jié)炎、急性肌腱炎等藥理作用與臨床應(yīng)用常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較（1）常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較（2）選擇性環(huán)氧酶2抑制劑高度選擇性的COX

15、2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的關(guān)鍵所在近來已經(jīng)合成：美洛昔康（meloxicam）塞來昔布（celecoxib西樂葆）尼美舒利（nimesulide）塞來昔布（西樂葆）西樂葆是全球第一個用于緩解成人骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀的突破性COX－2抑制劑。目前是全球處方量第一的抗炎鎮(zhèn)痛類品牌藥物?！具m應(yīng)癥】1.用于緩解骨關(guān)節(jié)炎癥狀和體征。2.用于緩解成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。3.用于治療成人急性疼痛選擇性環(huán)氧酶2抑制劑臨床

16、用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛初步顯示出此類藥物療效確實、不良反應(yīng)較輕而且少等優(yōu)點但這類藥物臨床應(yīng)用的遠期療效及不良反應(yīng)有待進一步驗證（增加心血管危險）美國食品與藥物管理局報告稱，“萬絡(luò)”具有引發(fā)心臟病的副作用。默沙東公司迫于壓力，于2004年9月決定在全球停止其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬絡(luò)”（羅非昔布）銷售。對選擇性環(huán)氧酶2抑制劑安全性的相關(guān)研究對選擇性環(huán)氧酶2抑制劑安全性的相關(guān)研究可能的作用機制：COX2特異性抑

17、制劑抑制PGI2但不抑制TXA2，因此會導(dǎo)致凝血機制中促血栓和抗血栓作用的失衡，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂引起的一種代謝性疾病，表現(xiàn)為血中尿酸持續(xù)增高，急性發(fā)作時，尿酸在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織等處析出結(jié)晶，引起局部粒細胞浸潤及炎癥反應(yīng)?？雇达L(fēng)藥是一類能抑制尿酸生成或促進尿酸排泄，減輕痛風(fēng)炎癥的藥物第六節(jié)抗痛風(fēng)藥（一）抑制尿酸生成藥別嘌醇次黃嘌呤黃嘌呤尿酸別嘌醇黃嘌呤氧化酶應(yīng)用：治療慢性高尿酸血癥，預(yù)防噻嗪類利尿

18、藥、腫瘤化療、放療引起的高尿酸血癥（二）促進尿酸排泄藥丙磺舒機制：脂溶性高，易被重吸收，可競爭性抑制尿酸從腎小管重吸收，促進尿酸排泄。應(yīng)用：用于治療慢性痛風(fēng)因無抗炎止痛作用，不用于急性痛風(fēng)苯溴馬隆作用類似丙磺舒（三）抑制痛風(fēng)炎癥藥秋水仙堿機制：抑制急性痛風(fēng)發(fā)作時的粒細胞浸潤。應(yīng)用：對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有抗炎、鎮(zhèn)痛作用可迅速控制急性痛風(fēng)發(fā)作癥狀。抗腫瘤。不良反應(yīng)多。嗎啡與阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用比較嗎啡與阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用比較嗎啡與阿司匹林的鎮(zhèn)痛