天麻素骨架緩釋片的制備及體外釋藥性研究.pdf

1、隨著生活水平提高和生活方式的改變，高血壓的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，在65歲以上的老年患者中，高血壓導致腦卒中、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、左心肥厚、終末期腎病和癡呆的危險性顯著增加。老年性高血壓主要以血管順應(yīng)性下降作為左室后負荷的主要成份，應(yīng)采用以改善動脈血管順應(yīng)性為主的降壓措施。目前，臨床所用的降壓藥物一般都是以擴血管和降低外周阻力等為主，很少有增強血管順應(yīng)性，特別是大動脈順應(yīng)性的作用。從中藥天麻中提取的有效成分天麻素具有鎮(zhèn)驚、抗癲

2、癇、鎮(zhèn)靜、安眠作用，臨床研究觀察還具有降血壓和降低外周阻力等作用，本文創(chuàng)新性提出了天麻素緩釋骨架片，通過日服2次口服給藥達到預(yù)防和治療老年性高血壓的目的。
　　 緩釋骨架片作為能夠緩釋藥物的劑型已被廣泛研究，這種劑型通過其特殊骨架材料-羥丙甲纖維素(HPMC)吸水膨脹形成具有一定粘稠度的凝膠層，控制藥物釋放達到緩釋的目的，該骨架材料最終完全溶解于水，釋放全部藥物，對人體無毒無害，已經(jīng)被FDA批準為藥用輔料。因此，將藥物制成親水凝

3、膠骨架片，緩慢釋放藥物，減少用藥次數(shù)，血藥濃度平穩(wěn)，無“峰谷”現(xiàn)象；藥物與胃腸粘膜接觸的濃度小，故可減少某些藥物對胃腸道的刺激性，從而防止或減輕惡心、嘔吐等副作用；使用不同的骨架材料或采用不同的工藝制成的骨架制劑，可以不同的釋藥機制提高生物利用度，從而提高療效，提高病人的順應(yīng)性和用藥水平。
　　 本課題以天麻素為模型藥物，以HPMC為主要骨架材料，采用濕法制粒壓片法制備一天給藥兩次的天麻素親水凝膠骨架片，研究內(nèi)容主要包括分析方法

4、的建立與理化性質(zhì)研究、天麻素緩釋片處方設(shè)計和工藝研究、釋藥機理研究、質(zhì)量標準與穩(wěn)定性研究。
　　 1.分析方法的建立與理化性質(zhì)研究考察了天麻素在水、0.1mol/L的鹽酸和pH6.8的磷酸鹽緩沖液中的平衡溶解度，建立了天麻素緩釋片質(zhì)量評價的主要指標及測定方法，結(jié)果表明，天麻素在上述溶媒中的溶解度分別為312 mg/ml、415 mg/ml、351mg/ml，平衡溶解度均大于0.1g/ml。，通過方法學考察，建立了紫外分光光度法測

5、定天麻素緩釋片的含量，HPLC法測定有關(guān)物質(zhì)；模擬消化道的環(huán)境，選擇0.1mol/L鹽酸溶液和pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液為釋放介質(zhì)，建立了體外釋藥度的測定方法，為天麻素緩釋片處方和工藝優(yōu)化提供依據(jù)。
　　 2.天麻素緩釋片的處方設(shè)計、工藝優(yōu)化針對天麻素在不同溶媒中的溶解和緩釋片臨床應(yīng)用的要求，采用濕法制粒壓片制備天麻素骨架緩釋片，以體外釋放百分率為評價指標，通過單因素考察和正交試驗優(yōu)化確定最佳處方和制備工藝；通過重復(fù)試驗驗證處方

6、組成的可行性和制備工藝的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，天麻素緩釋片的釋放速率隨處方中HPMC含量的增加而減慢；隨HPMC的黏度增大而減慢；在骨架材料中添加疏水性高分子材料EC作為阻滯劑時，天麻素緩釋片的體外釋放速率減慢，疏水材料的量越大，阻滯釋放的效果越好；制粒用粘合劑、制粒方法、片重、壓片壓力等工藝條件對天麻素緩釋片的釋放速率也有明顯影響；而釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速對天麻素緩釋片的釋放速率沒有明顯影響。采用HPMC和EC等混合型骨架材料研制的日服兩次的天麻

7、素緩釋片，體外釋藥曲線具有明顯的緩釋作用，符合Higuchi方程。通過3批中試樣品的實驗結(jié)果證明，該法操作簡便，條件溫和可控，制備工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性良好，是一種可以廣泛應(yīng)用且適合大生產(chǎn)的制備方法。
　　 3.天麻素緩釋片體外釋藥機理、質(zhì)量標準及穩(wěn)定性研究
　　 在單因素考察的基礎(chǔ)上，采用正交試驗設(shè)計優(yōu)化的處方和工藝制備的日服兩次的天麻素緩釋片，體外釋藥結(jié)果表明有明顯的緩釋作用，采用Higuchi、零級、一級方程和Ritge

8、r-Peppas指數(shù)模型對釋藥曲線進行擬合，結(jié)果表明天麻素緩釋片的釋藥曲線符合Higuchi方程。方程擬合結(jié)果與體外釋藥結(jié)果皆說明，天麻素緩釋片體外釋藥是藥物的自身擴散與親水凝膠骨架溶蝕的協(xié)同作用。
　　 通過3批中試樣品的體外釋放度試驗，認證處方組成合理，制備工藝穩(wěn)定。初步穩(wěn)定性研究結(jié)果表明，天麻素緩釋片對光穩(wěn)定，在高濕條件下有明顯吸濕性，10天片劑增重7.83％，含量下降4.39％，在高溫條件下，有關(guān)物質(zhì)增加，說明本品對濕、