三七總皂苷緩釋片制備工藝及體內(nèi)外釋藥研究.pdf

1、心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病,具有“發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高、并發(fā)癥多”,即“四高一多”的特點(diǎn)。傳統(tǒng)中藥三七對(duì)不同部位血管有選擇性擴(kuò)張作用,降血壓作用中以降低舒張壓作用較明顯,同時(shí)還有活血散瘀、抗血栓、抗血小板聚集等作用。三七中提取的活性有效成分三七總皂苷對(duì)心腦血管疾病具有廣泛明確的藥理活性,目前三七總皂苷作為治療心腦血管疾病的臨床常用藥物制劑有血塞通片、血塞通注射液、血栓通注射液、三七總甙片、三七總甙膠囊等

2、。這些制劑的使用都有一定要求,例如口服制劑一天服用多次,患者順應(yīng)性差,加之口服藥物存在吸收不完全、生物利用度較低;而注射劑成本高,操作不方便,也存在一定的不良反應(yīng)。為方便三七總皂苷的臨床應(yīng)用,常通過改變劑型來提高生物利用度,促進(jìn)吸收,提高患者用藥的順應(yīng)性,降低服藥后血藥濃度的波動(dòng),因此設(shè)計(jì)一種每天服用一次到兩次的三七總皂苷緩釋制劑是非常必要的。本文以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)原則,依據(jù)現(xiàn)代藥劑學(xué)劑型要求,結(jié)合臨床用藥需求和疾病特點(diǎn),運(yùn)用現(xiàn)代藥

3、物制劑技術(shù)和方法制備三七總皂苷緩釋片。
　　 本研究中制備的三七總皂苷骨架型凝膠緩釋片能提高體內(nèi)藥物吸收,有效改善制劑的生物利用度;選擇三七總皂苷中指標(biāo)性成分人參皂苷Rg1,建立其HPLC測定法,研究緩釋片釋放度及質(zhì)量,并進(jìn)行體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究。本文進(jìn)行的三七總皂苷緩釋片的制備工藝和體內(nèi)外釋藥特性研究,對(duì)心腦血管疾病預(yù)防與治療有著重要意義,并為心腦血管疾病藥物及其制劑的研究提供了一定研究依據(jù)。
　　 1、制備工藝研究

4、r>　　 根據(jù)中國藥典緩釋制劑的指導(dǎo)原則,進(jìn)行了三七總皂苷緩釋制劑的制備。胃漂浮型緩釋制劑由于受體內(nèi)胃環(huán)境等因素影響,對(duì)進(jìn)一步的體內(nèi)外釋藥研究有一定困難;緩釋微丸受到中藥成分復(fù)雜等影響,使得有效成分的釋放行為存在差異;而骨架型緩釋片由于制備工藝簡單,且制劑中有效成分均勻度較好,故選擇制備三七總皂苷骨架型緩釋片。以人參皂苷Rg1體外釋放速率為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行單因素考察試驗(yàn),考察對(duì)體外釋放度影響較大的輔料因素,進(jìn)行處方篩選;試驗(yàn)表明,三七總皂

5、苷緩釋片的釋放速率隨著處方中骨架材料HPMC的增加而減慢,其黏度越小釋放越快;在骨架材料中添加EC等水不溶性輔料,緩釋片的釋放速率隨著水不溶性材料的增加而減慢,阻滯釋放效果明顯;添加水溶性輔料乳糖,其與濕敏感性藥物配伍,藥物擴(kuò)散阻力減小,藥物釋放加快,不適合做三七總皂苷緩釋片骨架填充材料。潤濕劑、潤滑劑對(duì)緩釋片的釋放影響不大。制粒時(shí)制備方法、壓片壓力等工藝條件對(duì)緩釋片釋放影響較小。
　　 在單因素考察基礎(chǔ)上,采用L9(34)正交

6、試驗(yàn)設(shè)計(jì),對(duì)處方組成進(jìn)行優(yōu)化,并評(píng)價(jià)最佳處方工藝重現(xiàn)性和藥物釋放均一性。最終確定采用HPMC(K15M)用量30％為骨架材料、MCC用量為15%、預(yù)膠化淀粉用量5%研制的日服兩次的片重為300mg的三七總皂苷緩釋片。處方工藝重現(xiàn)性和藥物釋放均一性良好。
　　 2、體外釋放性能研究
　　 以人參皂苷Rg1的體外釋放速率為評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)建立的三七總皂苷緩釋片體外測定方法進(jìn)行方法學(xué)考察,確定體外分析方法的可靠性并對(duì)制劑中人參皂苷

7、Rg1含量進(jìn)行測定?？疾祗w外釋放度影響因素,包括釋放介質(zhì)及pH值、溫度、體積大小、試驗(yàn)溶出裝置及轉(zhuǎn)速。對(duì)三七總皂苷緩釋片體外釋藥曲線進(jìn)行擬合,釋藥曲線符合Higuchi方程,釋藥方式為非Fick's擴(kuò)散,屬于藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用。通過三七總皂苷緩釋片“體外釋藥量-時(shí)間-pH”三維釋藥特性研究,緩釋片在整個(gè)胃腸道pH范圍都能較好的釋放,符合試驗(yàn)設(shè)計(jì)初衷。確定體外釋放參數(shù)和釋放取樣點(diǎn),在自制緩釋片與市售普通片體外釋藥比較中,結(jié)果表明緩

8、釋片具有明顯的體外緩釋作用,無突釋現(xiàn)象,服用8h藥物釋放達(dá)到80%以上。
　　 3、體內(nèi)釋放研究
　　 體外釋放度測定結(jié)果并不能完全反映制劑在體內(nèi)的釋藥情況,故本章初步研究了三七總皂苷緩釋片在家兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)以及釋放特性,采用藥物動(dòng)力學(xué)經(jīng)典體內(nèi)血藥濃度法為研究方法。建立了三七總皂苷緩釋片血藥濃度分析方法,并進(jìn)行了方法學(xué)研究,該方法達(dá)到體內(nèi)藥物分析技術(shù)要求。
　　 以市售普通片為參比制劑,對(duì)自制三七總皂苷緩釋片

9、進(jìn)行單劑量口服給藥家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究和體外相關(guān)性評(píng)價(jià)。采用自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,對(duì)家兔口服給藥后血藥濃度進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)擬合,試驗(yàn)結(jié)果表明,單劑量家兔口服三七總皂苷緩釋片后,人參皂苷Rg1在家兔體內(nèi)吸收符合兩室模型,三七總皂苷緩釋片與普通片相比Cmax減少,tmax延長,MRT延長,顯示明顯的緩釋效果。采用Loo-Riegelman法進(jìn)行三七總皂苷緩釋片體內(nèi)相關(guān)性評(píng)價(jià),其緩釋片體內(nèi)相關(guān)性較顯著。表明三七總皂苷緩釋片的研制及所建立的體內(nèi)