抗高血壓藥物短期降壓療效和不良反應以及基因組學相關研究.pdf

1、一、目的：“基于藥物基因組學在未治療高血壓患者中探討抗高血壓藥物治療反應研究”是一個社區(qū)基礎臨床藥物基因組學試驗。本研究是該試驗的分支研究，探討了四種常用抗高血壓藥物在中國農(nóng)民未治療原發(fā)性高血壓患者中短期治療4周后的降壓療效及不良反應。 方法：設計為社區(qū)為基礎的隨機、雙盲臨床試驗。在信陽平橋區(qū)7個鄉(xiāng)鎮(zhèn)經(jīng)3次篩查40-75歲農(nóng)民入選了未治療高血壓患者3408例，按1：1.5：1.5：1.5的比例隨機分到4個藥物治療組：阿替洛爾組(

2、25mg/day)584例，雙氫克尿噻組(25mg/day)891例，硝苯地平緩釋劑組(20mg/day)947例，卡托普利組(50mg/day)976例。比較藥物干預4周后降壓反應、降壓達標率和不良反應的差異。 結果：治療4周后收縮壓下降18.0±21.5mmHg，舒張壓下降8.73±11.2mmHg，收縮壓達標率44.5％，舒張壓56.2％。收縮壓達標率在四種藥物組間男、女均有顯著差異(all P<0.001)：阿替洛爾組男

3、32.7％，女43.3％；雙氫克尿噻組男51.9％，女51.7％；硝苯地平緩釋劑組男52.2％，女51.8％；卡托普利組37.4％，女32.7％。舒張壓達標率有相似的趨勢。收縮壓降壓反應在調(diào)整年齡、血糖、藥物劑量、治療前血壓等因素后，男、女性在四種藥物間均有顯著差異(P<0.001)：阿替洛爾組男-11.2±1.5mmHg，女-16.6±1.0mmHg，雙氫克尿噻組男-18.7±1.2mmHg，女-21.5±1.9mmHg，硝苯地平緩釋

4、劑組男-20.9±1.3mmHg，女-23.1±1.7mmHg，卡托普利組男-15.7±1.1mmHg，女-14.9±1.6mmHg。卡托普利組舒張壓降壓反應顯著低于其它治療組(P<0.001)。四種藥物治療組間不良反應有顯著差異(P<0.001)：雙氫克尿噻4.62％；阿替洛爾11.1％；硝苯地平緩釋劑8.03％：卡托普利7.52％。 結論：小劑量雙氫克尿噻的收縮壓達標率相對較高，收縮壓降壓反應與硝苯地平緩釋片相似，顯著優(yōu)于阿

5、替洛爾和卡托普利，且不良反應發(fā)生率較低，價格便宜，適合我國農(nóng)村高血壓患者的一線治療。 二、目的：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAs)是體內(nèi)血壓水平主要調(diào)節(jié)因素并參與了高血壓的發(fā)病機制。RAS中許多基因多態(tài)血壓調(diào)節(jié)相關及抗高血壓治療的降壓反應相關。ACE2是RAS的新成員。ACE2和血管緊張素轉換酶(ACE)在RAS中合成生物活性肽，其生物功能相互拮抗，參與心血管及血壓的調(diào)節(jié)。本研究假設ACE和ACE2基因的單核苷酸多態(tài)性可能相

6、互作用增加高血壓發(fā)病易感性，并可影響抗高血壓藥物血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)的降壓治療反應。 方法：進行了2個病例對照試驗驗證ACE2和ACE基因多態(tài)與高血壓的相關性。第一個病例對照：信陽入選高血壓病人973例，年齡、性別匹配的對照969例。第二個病例對照：山東日照入選高血壓病人286例和匹配的對照316例。進行了一個社區(qū)一基礎的隨機臨床試驗驗證ACE2和ACE基因多態(tài)對抗高血壓藥物降壓反應的影響。入選了3408例未治療高

7、血壓病人，隨機分配到雙氫克尿噻組、阿替洛爾組、倪福達組和卡托普利組單藥治療4周，測量治療前和治療后血壓差值。依據(jù)國際人類基因組單體型圖計劃(HapMap)中國人ACE2基因SNP資料運用Haploview軟件的Tagger程序挑選了3個標簽SNP(TagSNP：rs2106809，rs4646155 aJld rs879922)；依據(jù)NCBI-SNP數(shù)據(jù)庫和先前的研究資料選擇另外2個標簽SNP(rs4646112，rs2285666)。

8、選擇ACE基因I/D多態(tài)檢測基因相互作用。采用標準的PCR-RFLP技術進行基因分型，抽取部分進行測序驗證。 結果：第一個病例對照研究中，AcE2基因rs2106809的TT+CT基因型在女性高血壓病人中顯著高于女性血壓正常對照(59％vs 48.9％，OR，1.21，95％CI 1.09 to1.34，P<0.001)，男性中沒有發(fā)現(xiàn)這種差異。經(jīng)過多元logistic回歸分析，排除年齡、體重指數(shù)、總膽固醇、高密度和低密度脂蛋白

9、膽固醇、及空腹血糖的影響，女性T等位基因攜帶者高血壓易感性增加了1.6倍(OR，1.59，95％CI，1.13 to 2.06，P<0.001)。女性高血壓病人中，ACE DD基因型+ACE2 rs2106809TT/TC基因型頻率顯著高于對照組(11.7％vs 6.0％，P<0.001)。Logistic回歸模型調(diào)整了其它危險因素后聯(lián)合ACE DD和ACE2 rs2106809TT/TC基因型高血壓危險(OR 2.34，95％CI 1

10、.75 to 4.85，P=0.002)較單個ACE2 rs2106809T等位基因危險增加。上述結果在第二個病例對照樣本中得到驗證。在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，ACE2 rs2106809基因型與女性高血壓病人對卡托普利的舒張壓降壓反應相關(P=0.003)。多元回歸分析調(diào)整了治療前血壓水平、年齡，體重指數(shù)，空腹血糖及ACE基因I/D多態(tài)后，攜帶ACE2 rs2106809 TT+CT基因型的女性未治療高血壓病人應用卡托普利治療后舒張壓下降程度

11、比攜帶ACE2 rs2106809 CC基因型者顯著減少3.3mmHg(P=0.019)。運用協(xié)方差分析ACE2 rs2106809基因型對卡托普利組降壓反應的影響是否與“其它”(阿替洛爾組+雙氫克尿噻組+硝苯地平緩釋劑組)藥物組有差異，發(fā)現(xiàn)ACE2 rs2106809 CC和CT+TT基因型間舒張壓降壓反應的差異在卡托普利組顯著大于“其它”藥物組(p=0.009)。 結論：ACE2 T等位基因獨立于其它的心血管危險因素，增加女