藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療和新藥研發(fā)

1、From SwitzerlandA Renaissance physician First physician using chemicals to treat disease,,所有藥物都有毒性,祖國醫(yī)學(xué)：是藥三分毒！,,,藥物不良反應(yīng)非常嚴(yán)重!,嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)在住院病人中的總發(fā)生率: 6.7% 致死性藥物不良反應(yīng)在住院病人中的總發(fā)生率: 0.32% 引起死亡主要原因第 4~6 位醫(yī)院費(fèi)用5~9%與藥物不良反應(yīng)有關(guān)20年

2、來因產(chǎn)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)被淘汰的上市藥: 40種,總住院人數(shù)：5000萬/年因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)： 250萬/年嚴(yán)重不良反應(yīng)人數(shù)：50萬/年因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)： 19萬/年,,中國,美國,Classen DC, JAMA 1997; 277:301-17 Lazarou J, JAMA. 1998;279:1200-5 Need et al. Nature Genetics 37: 6

3、71, 2005,ADRs造成的經(jīng)濟(jì)損失驚人！,中國： 每年因藥物不良反應(yīng)增加醫(yī)藥費(fèi)40億。美國： 1998年，因劑量過高以及不必要的處方藥有關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用就超過了1000億美元。2000年，與藥物相關(guān)的發(fā)病率與死亡率所造成的費(fèi)用超過了1770億美元。英國： 每年因藥物不良反應(yīng)增加醫(yī)藥費(fèi)11億英鎊。,1990至今因遺傳變異致嚴(yán)重毒性而從市場撤出的藥物,由于嚴(yán)重毒性，近年來被FDA召回的藥物達(dá)40余種！制藥企業(yè)損失

4、：400億美元；,藥物在部分人中無效和療效差,惡性腫瘤老年滯呆糞尿失禁丙型肝炎骨質(zhì)疏松癥偏頭痛（慢性）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎偏頭痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁癥（SSRI）鎮(zhèn)痛（Cox2）,,有效率（%）,80706050403020100,Data from Felix W. Frueh, Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA，32nd Interna

5、tional Meeting Louisville, KY May 22, 2006,,,,,受試者人數(shù),血漿濃度,,,,A 種族藥物無效率增高,B 種族藥物毒性率增加,,治療窗,,,,,,,種族間差異,種族內(nèi)差異,,,,藥物反應(yīng)有種族內(nèi)和種族間差異,,年齡老年，兒童，新生兒,,性別,體重/身高,,合并癥,病程,,,,,,,,,決定藥物反應(yīng)的因素,器官功能肝臟, 腎臟, 心臟,基因型,,遺傳,環(huán)境因素食物 /吸煙 / 合并用

6、藥,藥物反應(yīng),,,,,,,,,,,,基因,,環(huán)境,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,II糖尿病,乳腺癌,男性心肌梗死,原發(fā)性高血壓病,冠心病,I糖尿病,苯妥英,鋰,水揚(yáng)酸,異戊巴比妥,雙香豆素,阿司匹林,安替匹林,保泰松,遺傳在藥物代謝中的作用,Data from Trevor Nicholls, Oxagen

7、 report, 2000,...C C A T T G A C...,...C C G T T G A C...,…G G T A A C T G...,…G G C A A C T G...,A 腺嘌呤T 胸嘧啶G 鳥嘌呤C 胞嘧啶,藥物反應(yīng)差異的生物學(xué)基礎(chǔ): 單核苷酸多態(tài)性（SNP）,發(fā)生頻率超過1%最常見的遺傳變異1 SNP/300-600bp5 SNPs/基因,染色體,10q24.2,,CYP2C9 基因,第

8、430bp,CYP2C9*1,CYP2C9*2,T,正常酶活性,低酶活性,細(xì)胞,細(xì)胞核,染色體,基因,堿基,DNA分子,,,,,,,,,,,,,,,,,,,9個(gè)外顯子全長55kb編碼490個(gè)氨基酸,,,,,,10,---- 占人類遺傳變異的 90%,...C C A T T G A C...,...C C A T T G A C...,…G G T A A C T G...,…G G T A A C T G...,...C C A

9、T T G A C...,...C C G T T G A C...,…G G T A A C T G...,…G G C A A C T G...,...C C G T T G A C...,...C C G T T G A C...,…G G C A A C T G...,…G G C A A C T G...,wt/wt野生型純合子,SNPs的基因型,,,,X,X,X,wt/mut野生心型雜合子,mut/mut突變純合子,藥

10、物代謝酶表型和效應(yīng) （基因劑量效應(yīng)）,,-------,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,藥物代謝酶基因型,最低有效濃度,最小毒性濃度,,,血漿藥物濃度,慢代謝者 中間代謝者 超快代謝者,口服40mg奧美拉唑后的時(shí)間 （h）,奧美拉唑平均95%可信限(mg/lL),CYP2C19*2/*2,CYP2C19*1/*2,CYP2C19*1/*1,,,,,X,,,X,,,,,X,,,CYP2C19的基因型和表

11、型,AUC:,1.1 ±0.6,0.6 ± 0.3,mg.h/L,5.3±2.2,CYP2D6多態(tài)性基因型和表型,,CYP2D6 genotype and propafenone,,,,,,,,,,,,,,,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,1600,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,UM,EM,IM,PM,33,127,695,1080,,18 % A

12、fib,15 % Afib,,Dose: 3 x 150 mg / dayAfibplacebo: 33 %propafenone:16 %,ß-blockadeCNS-side effects,Propafeneone [ng/ml],,,,乙醛脫氫酶基因突變,,體（血）內(nèi)酒精不能變水,,乙醛脫氫酶基因正常,,體（血）內(nèi)酒精變水,,,,,乙醇脫氫酶,乙醛脫氫酶,酒精（乙醇） 乙醛

13、 水,,,為什么喝同樣量的酒有的易醉，有的不醉？,,,,,,,體（血）內(nèi)藥物適量,0個(gè)突變,,體（血）內(nèi)藥物過少,,,藥物代謝酶,藥物 在體內(nèi)生成代謝產(chǎn)物（藥效改變）,,,,體（血）內(nèi)藥物過多,藥物轉(zhuǎn)化過多,1個(gè)突變,藥物轉(zhuǎn)化居中,2個(gè)突變,藥物轉(zhuǎn)化過少,,無效,安全有效,毒性,,遺傳變異在藥物毒性發(fā)生中的作用環(huán)節(jié),,,,,,懷鏡因素,藥物毒性,藥物相互作用,遺傳變異,靶點(diǎn),代謝,,,,細(xì)胞,,,,,轉(zhuǎn)運(yùn)體,藥物

14、,藥物代謝動力學(xué),藥物效應(yīng)動力學(xué),藥物毒性,基因組,基因變異 (基因多態(tài)性),,,,,,,,,藥物靶點(diǎn),藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體,藥物代謝酶,,,遺傳變異在藥物毒性發(fā)生中的作用環(huán)節(jié),Case Report,特羅地林，抗膽堿藥，治療尿失禁引起QT延長，產(chǎn)生嚴(yán)重心臟毒性，主要是尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速，導(dǎo)致1991年從市場撤出 發(fā)生毒性的個(gè)體血濃度顯著升高，與CYP2C19基因突變相關(guān),Monahan BP et al. JAMA 1990;264:278

15、8–2790,,Torsades de pointes 尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速,特羅地林（Terodiline）,,Case Report,62 y.o. 男，因肺炎住院以 “標(biāo)準(zhǔn)” 劑量的可待因鎮(zhèn)咳發(fā)生昏迷 查嗎啡血濃度為預(yù)期的20倍查CYP2D6基因型，為超快代謝者,NEJM, 30 Dec 2004,可待因,O-去甲基反應(yīng),N-去甲基,結(jié)合反應(yīng),嗎啡,嗎啡-3-葡萄苷酸結(jié)合物,可待因-6-葡萄苷酸結(jié)合物,去甲可待因,去甲

16、可待因-6-葡萄苷酸結(jié)合物,,,,,,,,,CYP2D6,CYP3A4,可待因代謝,,TPMT:硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine methyltransferase）XO:黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）HGPRT:次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase）TIMP:磷酸硫肌苷（6-thioinosine monophosphate

17、）MTMP: 甲基硫肌苷6-S-methyl thioinosine monophosphateTGN:硫鳥嘌呤核苷酸（6-thioguanine nucleotides）6-MP:巰嘌呤（6-mercaptopurine）MeMP: 甲基巰嘌呤（6-S-methylmercaptopurine）6-TU: 硫尿酸（6-thiouric acid）,6-MP,,,,TGN,,MeMP,TPMT,,6-TU,XO,HGPRT,,

18、DNA,,TPMT,生物激活途徑,,,解毒途徑,,,TIMP,MTMP,,TPMT,(多種)酶促進(jìn)反應(yīng)步驟,(嘌呤再利用),,TPMT在6-巰基嘌呤代謝中的作用,TPMT和生物激活酶均存在于造血細(xì)胞 （hematopoitetic cells）; XO僅存在于肝臟內(nèi),TPMT多態(tài)性與TGN蓄積量和6-MP毒性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,10.80.60.40.20,,,,,,,,,Cumulative

19、 incidence,Deficient,Heterozygote,Wild-type,0 0.5 1 1.5 2 2.5 yr,180 ALL children/ 6-MP 75 mg/m²,JNCI 1999; 91: 2001,,,,根據(jù)病人TPMT基因型選擇6-MP劑量減少毒性,,,,,,,0,10,20,30,0,500

20、,5000,,,,,,,,,毒性,毒性,Cellular TGN,常規(guī)劑量的 MP,,,,減少6-MP 劑量,TPMT-缺損,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,0,2,4,6,8,10,*2, *3A, *3C,Percent,*1,TPMT Activity,常規(guī)劑量,,,0,10,20,30,0,500,5000,,,,,,,Cellular TGN,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,TPMT Alleles,ATG,ATG,G238C,ATG,G460A,A719C,ATG,A719C,* 1,* 2,* 3A,* 3C,,,,,,,,,,,,,,,,,w/m: 65% 劑量m/m: 6-10% 劑量,急性淋巴細(xì)胞性白血病是最常見的小兒白血病基因檢測確定

22、患者基因型有助于制定較為精確的適合個(gè)體的治療方案治愈率在1960年代僅為4%,而現(xiàn)在可達(dá)80%,基因檢測導(dǎo)向抗癌藥物應(yīng)用顯著提高了小兒白血病的治愈率,Source: New England Journal of Medicine, 2006, 200l; Personalized Medicine Coalition, 2006.,個(gè)體化治療使急淋治愈率顯著提高,遺傳檢測確定小兒白血病患者的 DNA 突變, 令醫(yī)生能精確選擇適合個(gè)體

23、的治療方案,治愈率 (%),,依立替康代謝,依立替康(前藥-無活性),,(羧酸)酯酶,SN-38(活性),,UGT1A1(肝內(nèi)),SN-38G,,膽汁,,,,,,,(TA)6TAA,,,1,2,3,4,5,,,,,,,,(TA)7TAA,,,1,2,3,4,5,,,,,,,,,,UGT1A1 activity,SN-38 concentration,6/6 7/7,6/6 7/7,抗癌藥依立替康毒性

24、和其代謝酶基因突變(UGT1A*28),相同臨床診斷病人毒性：10%,異煙肼 (Isoniazid, INH),肼 (Hydrazine, Hz),酰胺酶 (Amidase),乙酰異煙肼(Acetyl isoniazid, AcINH,NAT2,,泛影葡胺肼 (Diacetyl hydrazine),,(肝) 毒性代謝產(chǎn)物,,GST,解 毒,CYP2E1,,,乙酰肼 (Acetyl hydrazine, AcHz),NAT2

25、,,,,NAT2,,酰胺酶 (amidase),,異煙肼代謝,INH-利福平 (RFP) 引起的肝臟毒性與NAT2基因型,,正常,,肝臟毒性,發(fā)生率 (%),,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,合計(jì)(n=114),RA(n=46),SA(n=15),IA(n=53),,,,,,,*,*,* P<0.01,卡馬西平因引起的 SJS,卡馬西平癲癇性發(fā)作,神經(jīng)痛等神經(jīng)性疾病多形糜爛性紅斑 (S

26、tevens-Johnson Syndrome，SJS)中毒性皮膚溶解壞死 (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) HLA-B*1502,多形性紅斑，發(fā)熱、喉嚨痛、畏寒、頭痛和全身不適，小胞、紫癜、壞死，死亡率30~40%,Stevens-Johnson Syndrome (SJS) and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN),Neurology Asian, 2008;

27、13, 15-21,亞洲人HLA-B*1502 和卡馬西平所致 SJS/TEN,,藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與突變基因頻率相關(guān),5000 不良反應(yīng),基因突變頻率,發(fā)生率,多態(tài)性與藥物反應(yīng)安全性和差異,引起ADRs的藥物有 59% 是經(jīng)由多態(tài)性藥物代謝酶所代謝7-22% 的其他隨機(jī)選擇的藥物為多態(tài)性藥物代謝酶的底物,Huang SM, Goodsaid F, Rahman A, et el. Toxicology Mechanisms and

28、 Methods. 2006;(16) 89-99.,,Patients(n=422),,,CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389Gly,CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly,Randomiz

29、ed,,,,,CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389Gly,CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly,,,,,25mg, bid 12w,Conventional,Personalized,,12

30、5mg, bid 12w,,25mg, bid 12w,,50mg, bid 12w,,,,14,100,104,14,91,104,HP pts stratified by CYP2D6 & ?1R genotype,BP response to metoprolol in HP pts.,,*⊿DBP P=0.009 compared with group A.,Efficacy of genotype directe

31、d metoprolol monotherapy (B) was significantly higher than conventional therapy (A),Genotype base therapy vs conventional therapy,,,個(gè)體化藥物治療的意義,,,毒性，但有效,毒性、且無效,無毒性、也無效,安全、有效,相同診斷相同治療,相同診斷個(gè)體化治療,,安全有效,,,,當(dāng)今疾病治療,,,觀察,診斷,治療

32、,監(jiān)控反應(yīng),調(diào)整方案,觀察,診斷,治療,,遺傳分析,,安全有效,未來疾病治療,治療方式的轉(zhuǎn)移,FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異,要求檢測推薦檢測有報(bào)告,FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異,2*. 在危險(xiǎn)人群中檢測,FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異,藥品說明書FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性,藥物基因組學(xué)研究平臺 – 個(gè)體化用藥咨詢中心 - 新藥研究藥物基因組學(xué)服務(wù),,,,,,,,,,醫(yī)生,病人、受試者,咨詢中心,接受咨詢(包括電話)決定檢

33、測項(xiàng)目并送檢解釋檢測結(jié)果的臨床意義治療方案建議,送檢,檢測通道咨詢解釋,送檢,提供 PGt & PGx 信息,個(gè)體化施治新藥研究服務(wù),,檢測中心,醫(yī)生、企業(yè),,,Centers of Clinical Service for PM in China,,,,,,,中南大學(xué)臨床藥理研究所遺傳分析室臨床服務(wù)SNP檢測項(xiàng)目,中南大學(xué)臨床藥理研究所遺傳分析室臨床服務(wù)SNP檢測項(xiàng)目,男性，56 yr，高血壓病，官員Metopro

34、lol 20mg bid; 血壓和交感興奮不能控制基因檢測：?1- Gly389Gly建議：增加 metoprolol 劑量 180%40mg bid; 血壓和交感興奮得以控制,Case 1,男性，26 yr，焦慮癥給以 buspirone 和 Buspar 治療基因檢測: CYP2C9: EM CYP2C19:EM, CYP2D6:IM建議：以較小劑量開始,Case 2,男性, 64 yr，腸癌 給藥: C

35、etuximab基因檢測: K-RAS 基因第12與13密碼子突變建議: 換藥,Case 3,組織結(jié)構(gòu)和管理,參與的國家 （104）確定藥物名單和服務(wù)方案規(guī)范程序 (如共同IRB知情同意)周邊國家和地區(qū)樣本收集和分析整合到公共醫(yī)療衛(wèi)生體系和藥業(yè),地區(qū)性PGx中心研究支撐教育和培訓(xùn)樣本處理基因組分析促進(jìn)合作,協(xié)調(diào)中心協(xié)調(diào)研究建立各個(gè)國家特色的知識庫開發(fā)和啟動培訓(xùn)計(jì)劃,執(zhí)行委員會優(yōu)化執(zhí)行過程指導(dǎo) 整合到國家

36、政策,,,,,Pharmacogenetics for Every Nation Initiative,藥物基因組學(xué)為所有國家服務(wù)行動計(jì)劃,任務(wù)和目標(biāo),Pharmacogenetics for Every Nation Initiative,在104個(gè)國家推廣藥物基因組學(xué)知識：教育和培訓(xùn)幫助上述國家建立符合自己種族特點(diǎn)的個(gè)體化藥物治療方案推動各國政府制定相關(guān)政策收集、分析、建立各國人群的藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫，為藥企發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新藥提

37、供藥物基因組學(xué)服務(wù)建立網(wǎng)絡(luò)，提供服務(wù),PGENI 地區(qū)中心: 藥物基因組學(xué)研究和應(yīng)用方面在國際上有高度信譽(yù)的研究中心,PGENI 地區(qū)中心: 地區(qū)性中心的任務(wù),研究支撐教育和培訓(xùn)樣本處理基因組分析促進(jìn)合作區(qū)域輻射,,,,,,,,,,,,緊密合作單位醫(yī)科院阜外醫(yī)院 (共建863平臺)浙江大學(xué),中山大學(xué) (共建重大專項(xiàng)平臺),服務(wù)市場化推廣合同單位廣東華銀集團(tuán)有限公司湖南邱則有專利

38、戰(zhàn)略咨詢服務(wù)公司,技術(shù)服務(wù)和推廣 輻射基地華中科技大學(xué)生物醫(yī)藥研究院重慶醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)研究院,藥物基因組學(xué)臨床試驗(yàn)合同單位北京大學(xué)第一醫(yī)院北京軍區(qū)總醫(yī)院中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院江西省人民醫(yī)院,核心依托單位中南大學(xué)湖南宏灝基因生物科技有限公司湘雅三醫(yī)院湖南安信醫(yī)藥集團(tuán)生物芯片國家工程中心湖南中藥現(xiàn)代化篩選分中心PGENI (亞洲地區(qū)中心),,,藥物基因組學(xué)技術(shù)服務(wù)試驗(yàn)基地廣東麗珠制藥

39、長沙國家生物產(chǎn)業(yè)基地（轄區(qū)企業(yè)）,科技部藥物基因組學(xué)創(chuàng)新技術(shù)服務(wù)平臺,服務(wù)平臺,,,科技部藥物基因組學(xué)創(chuàng)新技術(shù)服務(wù)平臺,藥物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺,,,Chinese Pharmacogenomics Network,,,,,,,,,,,,,,藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn),藥物靶點(diǎn)確證,先導(dǎo)化合物篩選,化合物庫篩選,上市,先導(dǎo)化合物優(yōu)化,臨床前研究,臨床試驗(yàn)I/II/III期,,藥 物 基 因 組 學(xué),遺 傳 藥 理 學(xué),基因組學(xué)研究 ?發(fā)現(xiàn)、克隆 ?表

40、型分析（轉(zhuǎn)基因、基因敲除）? 確定靶點(diǎn)（疾病模型）?確定先導(dǎo)化合物 ?評價(jià)ADMET ?優(yōu)化設(shè)計(jì) ?臨床前研究 ?臨床研究,,,,,,,,選擇更多、更好、針對性的靶點(diǎn),提高臨床試驗(yàn)精確性預(yù)測效應(yīng)和ADR針對特殊治療人群,,,,,,,,,藥物基因組學(xué)已全面介入新藥研發(fā)的全過程,PGt和PGx在藥物開發(fā)各階段中的應(yīng)用,,,,,,,,,,,,,,藥 物 基 因 組 學(xué),遺 傳 藥 理 學(xué),,發(fā)現(xiàn),,開發(fā),,藥物靶標(biāo)的鑒定,藥物靶標(biāo)的確證,

41、先導(dǎo)化合物篩選,化合物庫篩選,化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化,臨床前研究,臨床I-III期研究,申報(bào)審批,FDA官員重視藥物基因組學(xué)在新藥研發(fā)中的作用,“Pharmacogenomics holds great promise to shed scientific light on the often risky and costly process of drug development, and to provide greater confide

42、nce about the risks and benefits of drugs in specific populations. Pharmacogenomics is a new field, but we intend to do all we can to use it to promote the development of medicines.”藥物基因組學(xué)是行在藥物發(fā)展崎嶇艱辛道路上的探照燈；是研究特殊人群用藥的

43、奠基石。所以我們會竭盡所能致力于研究藥物基因組學(xué)這個(gè)全新領(lǐng)域以促進(jìn)醫(yī)學(xué)發(fā)展。-Mark McClennan, M.D. FDA Commissioner Nov, 2003,FDA與藥物基因組學(xué),2002: 提出PGx是資料提交的‘安全港’概念 2003: 發(fā)布藥企提交資料指導(dǎo)原則草稿 2004: PG 被確認(rèn)為FDA通向未來的“重要途徑”中的關(guān)鍵機(jī)會交叉專業(yè)PG評估小組組成. FDA受理“自主基因

44、組學(xué)數(shù)據(jù)的提交 (Voluntary Genomic Data Submission, VGDS)”2005 設(shè)立基因組網(wǎng)站: www.fda.gov/cder/genomics藥企指導(dǎo)原則最終規(guī)定發(fā)布,1990-基因變異致嚴(yán)重毒性而從市場撤出的藥物,PGx可避免新藥的臨床毒性和市場召回,開發(fā)費(fèi)用 (M=百萬美元),No PGx: $324M,With PGx: $245M,,,,,,,,,,,,,54,41,38,160,3

45、1,Pre-Clin,Phase 1,Phase 2,Phase 3,Phase 4,,,From Oxagen,,,,,,,,,,,,,,27,30,48,94,45,PGx可降低新藥研發(fā)費(fèi)用和開發(fā)周期,各期臨床試驗(yàn)中遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用,Data from CMR International Institute for Regulatory Science 2003,PGx 在新藥研發(fā)中的作用,根據(jù)病人的遺傳變異（基因型）分層，研究不

46、同遺傳變異的病人的PK、治療效應(yīng)和安全性評估藥物代謝酶不同基因型/表型的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，以便預(yù)估劑量尋找PK極端值、毒性、有效和無效受試者的遺傳差異，發(fā)現(xiàn)有意義的基因變異的結(jié)構(gòu)和功能對嚴(yán)重的和不能解釋的不良反應(yīng)尋求遺傳方面的解釋臨床試驗(yàn)受試者均應(yīng)留DNA標(biāo)本以備必須的PGx研究建立已知DMEs基因型的受試者庫，以備具多態(tài)性特征的DME特異性底物（試驗(yàn)藥物）時(shí)用,t1/2, hr,,10,,20,,30,,40,,50,,,

47、,,,,,,,,,,,,,,地昔帕明 PK 參數(shù),,CYP2D6 *6/*9,基因型鑒定可提高臨床試驗(yàn)準(zhǔn)確性和解釋逸出值,不含CYP2D6 PM (2 無效等位基因)；發(fā)現(xiàn)一個(gè)逸出值者，屬PM；具 *6 無效等位基因和酶活性降低的*9等位基因； 預(yù)期*9 基因型發(fā)生率為0.4%,,,,EM,PM,35,33,80,14,0,0,中心 1,中心 2,中心 3,受試者例數(shù),,,,,,,,CYP2D6代謝底物多中心I期臨床試驗(yàn),100

48、 ?80 ?60 ?40 ?20 ?0 ?,任一中心對CYP2D6底物的耐受性可能作出錯(cuò)誤結(jié)論任一中心獲得的PK參數(shù)或三中心合并的參數(shù)均不符合白人和中國人總體人群,CYP2C19底物 II 期臨床試驗(yàn)病例分布,,,EM,PM,95,63,80,20,5,7,1,2,3,臨床試驗(yàn)中心,受試者例數(shù),,,,,,,,120 —80 —40 —0 —,,CYP2C19底物II期臨床試驗(yàn),1,2,3,臨床試驗(yàn)中心,血漿藥物濃度,,

49、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

50、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,有效率：53%不良反應(yīng)率：5%,有效率：67%不良反應(yīng)率：10%,有效率：74%不良反應(yīng)率：20%,總不良反應(yīng)率：10%預(yù)期發(fā)生率：15%,100-75-50-25-0-,Project Name 70,76 個(gè)批準(zhǔn)的藥物含有

51、PGx 信息，如 trastuzumab (Herceptin) 僅用于HER2 蛋白過表達(dá)的乳腺癌病人；在帶有CYP2C9 和 VKORC1 基因變異的病人中Warfarin的啟始劑量應(yīng)減少；PGx 數(shù)據(jù)已經(jīng)成為 NDA/BLA 申請材料的一部分，只是現(xiàn)在還不是必呈部分;PGx 已用于先導(dǎo)化合物篩選的標(biāo)準(zhǔn)；化合物需優(yōu)化成不主要經(jīng)高度多態(tài)性藥物代謝酶的底物大的制藥公司在新藥臨床試驗(yàn)中已常規(guī)收集 PGx 樣本 (DNA or

52、RNA)對由 PGx 轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用有很高的期望,藥物基因組學(xué)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用,在藥物臨床試驗(yàn)中應(yīng)測試的CYP多態(tài)性,在CYP超家族中已發(fā)現(xiàn)數(shù)百突變等位基因（http://www.cypalleles.ki.se/），但很多沒有功能意義，也沒有闡明發(fā)生頻率種族差異；對所有的基因多態(tài)性實(shí)行檢測費(fèi)用很高，工作量極大且不可能；應(yīng)檢測發(fā)生頻率高的有功能意義的基因多態(tài)性；而且應(yīng)保留DNA有待日后出現(xiàn)超常病例時(shí)可對其進(jìn)行分析；確定的原則

53、：常檢：CYP2A6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19有功能意義；在大多數(shù)種族人群中發(fā)生頻率高；與受試藥物的代謝途徑相關(guān)的多態(tài)性為必檢。在確定何種多態(tài)性要檢測時(shí)應(yīng)考慮受試人群的遺傳背景。如果是亞洲人，則應(yīng)特別注意檢測CYP2C19*3和CYP2D6*10，因?yàn)樗鼈冊趤喼奕巳褐邪l(fā)生率很高。,更具預(yù)計(jì)性臨床試驗(yàn)結(jié)果,以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的臨床試驗(yàn)可在較小樣本量的受試者中獲得更有針對性的結(jié)果在任一期臨床試驗(yàn)中獲得的藥