血栓性血小板減少性紫癜的臨床與發(fā)病機(jī)制的研究.pdf

1、目的：
　　 血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)是血栓性微血管病(TMA)的一種，病死率高，在未進(jìn)行血漿置換前死亡率約90％。我們通過(guò)分析從2007年1月至2011年3月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院及中國(guó)人民解放軍第100醫(yī)院確診、治療的TTP患者的臨床資料，總結(jié)TTP的發(fā)病、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查的主要特點(diǎn)及治療和轉(zhuǎn)歸，探討TTP的診斷、治療的有效方法。同時(shí)對(duì)一例高

2、度懷疑遺傳性TTP患者進(jìn)行基因分析，初步探索血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)基因突變與ADAMTS13活性及TTP發(fā)病間的內(nèi)在聯(lián)系。
　　 方法：
　　 回顧性分析2007年1月-2011年3月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院及中國(guó)人民解放軍第100醫(yī)院確診、治療的30例TTP患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療、預(yù)后及復(fù)發(fā)情況。提取高度一例懷疑遺傳性TTP患者的基因組DNA，采用PCR的方法對(duì)ADAMTS13基因2

3、9個(gè)外顯子進(jìn)行擴(kuò)增，用瓊脂糖凝膠電泳明確擴(kuò)增產(chǎn)物，然后行直接基因測(cè)序。
　　 結(jié)果：
　　 1.我們分析30例TTP患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)：①男：女比例為1:4；中位年齡為40歲，最大90歲，最小13歲；3例患者死亡，死亡率為10％(2例患者行1次血漿置換后死亡，1例患者明確診斷后未行血漿置換或血漿輸注死亡)；6例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率約為22％，復(fù)發(fā)時(shí)間為疾病首次緩解后的1周-1月。其中2例遺傳性TTP患者呈周期性發(fā)作，復(fù)發(fā)周期

4、為2周，其余4例到目前為止僅復(fù)發(fā)1次(最長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間為3年，最短為2月)。②患者入院時(shí)表現(xiàn)出的臨床癥狀不同：11例(占37％)患者表現(xiàn)為典型的5聯(lián)征，11例(占37％)患者表現(xiàn)為典型五連征中的四種癥狀，3例(占10％)患者表現(xiàn)為典型五聯(lián)征中的三種癥狀，4例(占13％)患者表現(xiàn)為典型五連征中的2種癥狀，1例患者僅表現(xiàn)為發(fā)熱；就典型五連征中的單個(gè)癥狀分析：90％的患者有溶血性貧血、神經(jīng)精神癥狀的表現(xiàn)，73％的患者有腎功能損傷的表現(xiàn)，70％的患

5、者有血小板減少性出血的表現(xiàn)，67％的患者有發(fā)熱表現(xiàn)(體溫中位數(shù)為38℃)。③76％的患者血紅蛋白≤90g/L；76％的患者血小板計(jì)數(shù)小于30×109/L；70.83％的患者血清乳酸脫氫酶(LDH)>1000 U/L；76.5％(15/17)的患者ADAMTS13活性<10％；72％的患者外周血涂片可見(jiàn)紅細(xì)胞碎片(≥1％)；66.7％的患者游離血紅蛋白陽(yáng)性。④71％(15/21)的患者可能存在心肌或其他肌肉的損傷，且有些損傷嚴(yán)重者可影響患

6、者的心臟功能。⑤患者入院時(shí)高總膽紅素(95％可信區(qū)間，P=0.026)、高血清乳酸脫氫酶(95％可信區(qū)間，P=0.048)可能預(yù)示著患者血漿置換治療療效不佳，預(yù)后差。
　　 2.我們對(duì)一例疑似遺傳性TTP的患者進(jìn)行基因分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的ADAMTS13的第一個(gè)CUB區(qū)存在雙重雜合突變，其父母分別為其中一種突變的雜合子。第26號(hào)外顯子第3676-3680堿基之間缺失一個(gè)C，導(dǎo)致移碼突變；27號(hào)外顯子第3776個(gè)堿基C替代A，氨基

7、酸由天冬氨酸變?yōu)楸彼幔覐牡?778到第3792堿基共15個(gè)堿基缺失，導(dǎo)致相對(duì)應(yīng)的Met1260-Ser1264共5個(gè)氨基酸(甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、絲氨酸)缺失。因ADAMTS13翻譯異常導(dǎo)致其C末段氨基酸序列及空間構(gòu)象異常，ADAMTS13清除VWF多聚體的能力降低。
　　 結(jié)論：
　　 1.本組病例經(jīng)積極治療，TTP發(fā)作期死亡率已降至10％，接近國(guó)內(nèi)外平均水平，但仍有20％的患者因療效不佳放棄治療，自

8、動(dòng)出院。患者疾病發(fā)作后預(yù)后不佳的主要原因是由于早期診斷不明確，治療不及時(shí)等。我們發(fā)現(xiàn)90％的患者有溶血性貧血、神經(jīng)精神癥狀，因此推薦當(dāng)出現(xiàn)不能解釋的血小板減少伴有溶血性貧血或神經(jīng)精神癥狀時(shí)應(yīng)高度懷疑TTP并開(kāi)始行血漿置換治療；TTP患者發(fā)病時(shí)高總膽紅素及高LDH值可能提示血漿置換效果不佳，預(yù)后不好，應(yīng)加大單次血漿置換量和血漿置換頻率。大部分TTP患者存在心肌或其他肌肉的損傷，其中心肌損傷后果最為嚴(yán)重，且大量的血漿輸注也可加重心臟負(fù)擔(dān)，因