環(huán)孢素A-pH敏感性納米粒的研究.pdf

1、本文主要研究了口服環(huán)孢素A-pH敏感性納米粒的處方組成、制備工藝、體外藥劑學(xué)性質(zhì)、體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)與過敏性反應(yīng)；以及對納米粒冷凍干燥后的藥劑學(xué)性質(zhì)、體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)與過敏反應(yīng)研究。 基于提高環(huán)孢素A口服相對生物利用度以及降低上市制劑過敏性反應(yīng)的目的，本文做了以下的研究。以腸溶包衣材料優(yōu)特奇S100(Eudragit S100)為載體材料，運(yùn)用乳化-溶劑擴(kuò)散技術(shù)制備了環(huán)孢素A-pH敏感性納米粒。以納米粒的平均粒徑、跨距以及對環(huán)孢素A的包封率為

2、指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)綜合評價(jià)法優(yōu)化處方組成及工藝；透射電鏡及動(dòng)態(tài)激光散射法觀察了納米粒子的表面形態(tài)并測定了平均粒徑與粒度分布；粉末X-射線衍射法對環(huán)孢素A納米粒進(jìn)行鑒別；低溫超速離心法分離了該納米粒，高效液相色譜法測定了環(huán)孢素A的包封率：恒溫振蕩法對納米粒的在不同pH介質(zhì)中的體外釋藥進(jìn)行了研究；考察了該膠體分散系的影響因素實(shí)驗(yàn)以及長期放置的穩(wěn)定性。結(jié)果表明：優(yōu)化后的處方所制備的納米粒，粒子呈均勻規(guī)則的圓球形，平均粒徑為44.8±3.2nm

3、、跨距為0.594±0.11、包封率為(99.7±O.1)％；體外釋放實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)pH>6時(shí)，藥物能迅速的釋放出來呈現(xiàn)了明顯的pH依賴性；影響因素實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高溫和強(qiáng)光照射均會(huì)引起納米粒的聚集，提示要低溫避光保存；將該納米粒膠體分散系分別于常溫和4℃，放置3個(gè)月后粒徑逐漸增大至75.3nm和66.2nm，并且常溫放置部分有少量分層絮凝現(xiàn)象。 為提高環(huán)孢素A-pH敏感性納米粒的長期穩(wěn)定性，本文將納米粒膠體分散系通過真空冷凍干燥法制成了

4、納米粒凍干粉末，篩選了凍干保護(hù)劑，測定了凍干納米粒的粒徑、包封率和表面形態(tài)，并考察了其體外釋藥特性。結(jié)果表明，優(yōu)選3％乳糖做保護(hù)劑的凍干納米粒平均粒徑為52.7±4.6nm、包封率為(99.8+0.1)％；電鏡下為分布均勻的圓球形；體外釋藥實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)pH>6時(shí)，藥物釋放迅速，具有與膠體納米粒一致的pH敏感性。 以市售新山地明(Neoral)為參比制劑，將兩種納米粒分別對大鼠灌胃，研究其口服藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果表明：與新山地明對照，兩

5、種納米粒具有更高的峰濃度和AUC，膠體納米粒的相對生物利用度為162.1％(P<0.01)，凍干納米粒為130.1％(P<0.01)，均能夠顯著提高環(huán)孢素A口服相對生物利用度。膠體納米粒的AUC略高于凍干納米粒的AUC，但二者之間的差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，以新山地明為對照，分別對兩種納米粒制劑進(jìn)行了豚鼠過敏性實(shí)驗(yàn)比較，實(shí)驗(yàn)證明，由于處方中使用泊洛沙姆188替代新山地明中的Cremphor EL做乳化劑，兩種納米粒的過敏