基于環(huán)糊精pH敏感性納米粒抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的研究.pdf

1、乳腺癌是威脅女性健康的主要?dú)⑹郑渲?0％以上患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移，臨床上雖然對(duì)原位乳腺癌的治療取得了一定成效，但是轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效治療仍然面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。隨著腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物輸送體系的研究逐漸深入，pH響應(yīng)性的納米載藥系統(tǒng)為克服腫瘤轉(zhuǎn)移帶來了一種新的治療策略。
　　本文借助藥劑學(xué)、有機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和藥效學(xué)等手段，合成了mPEG5K-Ad和β-CD-NPA，通過主客體包合作用制備了主體為pH敏感基團(tuán)NPA修飾的

2、環(huán)糊精，客體為PEG化金剛烷甲胺的包合物，并以琥珀布考(SCB)為模型藥物，制備了pH響應(yīng)性納米粒（PHN），系統(tǒng)考察了其理化特性并初步評(píng)價(jià)了其抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的能力。利用1H NMR驗(yàn)證了mPEG5K-Ad和β-CD-NPA的結(jié)構(gòu)，NOESY結(jié)果表明，金剛烷甲胺插入環(huán)糊精的空腔形成了包合物，在此基礎(chǔ)上制備的納米粒的形貌通過 TEM觀察呈規(guī)則球形，粒徑為174nm左右。通過HPLC法測(cè)定SCB體外含量，在1~500μg/mL濃度范圍內(nèi)線性良

3、好，PHN的包封率為95.65%±0.02%，載藥量為15.40±0.01%。在pH=7.4時(shí)，PHN為圓整球形，體外僅釋放了3.7%；pH=5.8時(shí)，PHN結(jié)構(gòu)完整性遭破壞，體外釋放了84%；pH=5.2時(shí)，PHN呈完全無(wú)定型分散狀，體外釋放90%以上，顯示了明顯的pH敏感性。
　　在高轉(zhuǎn)移性乳腺癌4T1細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，首先確定了未顯現(xiàn)明顯細(xì)胞毒性的安全藥物濃度為400ng/mL，在此濃度基礎(chǔ)上，深入探究了PHN對(duì)4T1細(xì)胞遷移和侵

4、襲能力的抑制作用及機(jī)理。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藥物濃度為400ng/mL時(shí)，PHN對(duì)細(xì)胞幾乎沒有殺傷力，也不能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；但是，在此濃度條件下，PHN能有效抑制4T1細(xì)胞的遷移和侵襲；并且能顯著抑制VCAM-1的表達(dá)。在構(gòu)建尾靜脈接種4T1腫瘤細(xì)胞動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上，考察PHN在模型動(dòng)物體內(nèi)的組織分布情況，并進(jìn)行了PHN抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的藥效學(xué)評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：包載ICG的PHN在肺組織的分布是游離的ICG的2倍，增加了藥物在肺組織的蓄積；與空白