二苯乙烯苷對AD鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響及機(jī)制研究.pdf

1、中南大學(xué)博士學(xué)位論文二苯乙烯苷對AD鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響及機(jī)制研究姓名：羅紅波申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：神經(jīng)病學(xué)指導(dǎo)教師：楊期東20080501博士學(xué)位論文中文摘要道，Ap的神經(jīng)毒性可引起神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，線粒體，高爾基體等細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)發(fā)生腫脹變性，最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。有報道A13介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡依賴Caspasel2的參與，這提示可能是UPR啟動了凋亡過程；AB的生成主要是在神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對蛋白亞單位具有正確折疊或組裝的功能，因此，我們

2、推測在AD中，Ap的神經(jīng)毒性通過鈣離子失衡使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)損傷，蛋白質(zhì)空間構(gòu)象正常折疊的功能發(fā)生障礙，錯誤折疊AB在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)積聚，啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，ATF6信號傳導(dǎo)通路激活，分子伴侶G剮P78表達(dá)上調(diào)保護(hù)細(xì)胞；但應(yīng)激過強(qiáng)時，保護(hù)機(jī)制不能與損傷抗衡，就會啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特異性的Caspasel2凋亡通路，引起神經(jīng)元凋亡。對上述假設(shè)的研究在國內(nèi)外鮮有報道。我們的實驗將對以上推測進(jìn)行驗證，為進(jìn)一步揭示AD的病理機(jī)理并提供新的研究思路。目前AD的治療效果

3、不甚理想，尚無十分有效方法與藥物，我們對何首烏進(jìn)行的相關(guān)研究表明，何首烏能改善AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶獲得能力，但具體機(jī)理尚不清楚。因此在前期實驗基礎(chǔ)上，我們對何首烏的主要提取成分二苯乙烯苷(TetrahydroxyStilbeneGlycoside，TSG)進(jìn)行研究，通過以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激為中心的UPR通路，GRP78和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑進(jìn)行研究，以進(jìn)一步揭示何首烏治療AD的主要作用機(jī)理及藥物靶點。目的：探討以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激為中心的鈣失衡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)反應(yīng)性