NO供體型DPP-4抑制劑的設計合成及生物活性的研究.pdf

1、糖尿病是目前人類最嚴重的慢性疾病之一，屬于代謝紊亂性的疾病，由于其發(fā)病的復雜性體現(xiàn)在該病變過程中會出現(xiàn)許多的通路，而不同的通路將出現(xiàn)不同的靶點，如何選擇安全，有效的靶點在降低血糖的同時還能修復胰島，保護心血管是現(xiàn)代研究的焦點。而二肽基肽酶-IV(DPP-4，屬于細胞表面的絲氨酸蛋白酶)抑制劑就是一種通過增加內源性活性胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)的水平，改善α及β細胞的功能障礙的新型口服降糖藥物

2、。
　　喹喔啉酮是一類苯并含氮雜環(huán)類化合物，具有抗腫瘤，降血糖等多種生物活性。作為許多藥物的藥效團，以它為母核連接特定的功能團，合成的化合物可能具有我們期待的藥理活性。以此為基礎設計DPP-4抑制劑，使其具有DPP-4抑制活性的同時還能加強其降血糖作用。NO是在人體內極其重要的信使物質，在糖尿病并發(fā)癥中扮演極其重要的作用。將DPP-4抑制劑與NO供體結合，得到一系列新型的NO供體型DPP-4抑制劑，使它具有降血糖，抑制DPP-4活

3、性的同時還能釋放一定量的NO，進而達到綜合治療疾病的目的。惡性腫瘤作為當代重要的疾病，有研究表明喹喔啉酮通過逆轉腫瘤細胞多藥耐藥(MDR)、細胞毒性以及抑制腫瘤細胞的增殖這三種途徑來發(fā)揮其治療腫瘤的作用，本論文采用細胞毒性（MTT）實驗，對其抗腫瘤活性進行了初步篩選。
　　本論文通過設計合成3種二氫喹喔啉酮母核，以此為基礎通過修飾得到烷基化，氯乙?；?0個二氫喹喔啉酮衍生物，9個二氫喹喔啉酮終產物，NO供體型二氫喹喔啉酮終產物9

4、個。所有終產物都是新化合物，通過了核磁氫譜（1H NMR）、飛行質譜（MALDI-TOF）等進行表征來確定所有化合物的結構。
　　體外實驗結果表明，所有的化合物都能在體外抑制DPP-4酶的活性；其中NO供體型喹喔啉酮衍生物還能在體外釋放一定量的NO；所有的化合物均具有細胞毒性且部分化合物的細胞毒性強于5-FU。所合成的化合物藥理活性表明其具有一定的抗糖尿病以及抗腫瘤作用，可作為潛在的多用途的先導化合物，為抗糖尿病以及抗腫瘤提供一定