阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的研制.pdf

1、目的：阿霉素是葸環(huán)類抗生素，作為一種治療效果確切的抗腫瘤藥物，自從上市以來，已經(jīng)與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用形成了多種腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。但阿霉素也具有蒽環(huán)類抗生素共有的心臟毒性，而這一缺點(diǎn)長(zhǎng)久以來一直限制著阿霉素的臨床應(yīng)用，也一直是化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和新劑型研發(fā)工作的焦點(diǎn)。針對(duì)其良好的治療效果和顯著的心臟毒性這兩個(gè)特點(diǎn)，本試驗(yàn)嘗試研制長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體劑型的阿霉素制劑，充分利用這一劑型長(zhǎng)循環(huán)的特點(diǎn)發(fā)揮阿霉素治療效果的優(yōu)勢(shì)，利用這一劑型改變組織分布的靶向性特

2、點(diǎn)來降低阿霉素心臟毒性。阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體一方面減小毒性提高療效，另一方面延長(zhǎng)了給藥間隔方便使用。 方法: 阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體檢測(cè)方法：試驗(yàn)根據(jù)阿霉素和磷脂材料的性質(zhì)，以酸化異丙醇為溶劑，選用紫外分光光度法檢測(cè)阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的藥物含量。本方法的標(biāo)準(zhǔn)曲線為A=0.168C+0.0018，方法回收率為 100～102％，日內(nèi)精密度為RSD<1％，日間精密度為RSD<1％。試驗(yàn)選用葡聚糖凝膠色譜法分離檢測(cè)阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體

3、的包封率、釋放度，根據(jù)制劑的性質(zhì)，以合適的凝膠、柱高、流動(dòng)相和流速條件，取得良好的分離效果，柱回收率為 99～101％，加樣回收率為99～100％。試驗(yàn)使用90Plus Particle 來檢測(cè)阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的粒徑大小和分布。 阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的制備：試驗(yàn)根據(jù)阿霉素的性質(zhì)，選用較成熟的薄膜超聲法制備空白脂質(zhì)體，用銨離子梯度法包封藥物。先根據(jù)阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的處方和制備工藝，選取10個(gè)因素進(jìn)行單因素試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，有

4、機(jī)溶劑、轉(zhuǎn)膜溫度和轉(zhuǎn)速僅僅影響成膜速度，并沒有影響薄膜的質(zhì)量，包封時(shí)間對(duì)包封率也沒有影響，根據(jù)磷脂的特點(diǎn)確定具體條件為溶劑是乙醇異丙醇 (1∶3)、55℃、110rpm、30min。聚乙二醇—二硬脂酰磷酰乙醇胺的用量對(duì)包封率、釋放度沒有影響，確定比例為1∶4。而超聲時(shí)間對(duì)于制備空白脂質(zhì)體有影響，根據(jù)磷脂和工藝過程確定時(shí)間為4小時(shí)。再以沒有確定的4個(gè)因素藥脂比、膽固醇與磷脂比例、硫酸銨濃度和包封溫度為進(jìn)一步考察對(duì)象，設(shè)計(jì)4因素3水平正交試