抗腫瘤藥物阿霉素非PEG脂質(zhì)體制劑研究.pdf

1、鹽酸阿霉素是一種抗腫瘤抗生素、屬于蒽環(huán)類(lèi)化療藥物，具有抗腫瘤譜廣、療效好、活性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，但其諸多不良反應(yīng)在一定程度上限制了其在臨床化療中的應(yīng)用。若將其制成鹽酸阿霉素脂質(zhì)體不但可使其具有天然靶向性，而且可以降低其在機(jī)體內(nèi)的毒副作用。
　　目的：1.對(duì)成膜材料蛋黃卵磷脂、膽固醇進(jìn)行處方前研究，以加深對(duì)這兩種材料性質(zhì)的了解，為后續(xù)研究的展開(kāi)奠定基礎(chǔ)。2.對(duì)非PEG空白脂質(zhì)體的制備方法進(jìn)行探索，并對(duì)其儲(chǔ)存穩(wěn)定性進(jìn)行研究。3.對(duì)載藥過(guò)程中影

2、響其藥物鹽酸阿霉素包封率的因素進(jìn)行深入細(xì)致地研究，以確定最佳載藥條件。4.對(duì)獲得的載藥脂質(zhì)體進(jìn)行凍干，并對(duì)其工藝進(jìn)行進(jìn)一步研究，以確定最佳凍干工藝，從而獲得具有良好外觀、高包封率、儲(chǔ)存穩(wěn)定性好的鹽酸阿霉素脂質(zhì)體凍干粉，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用奠定基礎(chǔ)。
　　方法：1.通過(guò)對(duì)蛋黃卵磷脂、膽固醇及兩種脂材不同質(zhì)量比的混合物進(jìn)行DSC實(shí)驗(yàn)測(cè)定各自的相變溫度，并對(duì)膽固醇如何影響蛋黃卵磷脂相變溫度進(jìn)行了深入地分析。2.以高純度蛋黃卵磷脂、膽固醇為處

3、方脂材，采用乙醇注入-高壓均質(zhì)-擠出法和乙醇注入-高壓均質(zhì)-超聲法兩種方法制備非PEG空白脂質(zhì)體，進(jìn)一步研究了高壓均質(zhì)法、擠出法以及超聲法對(duì)空白脂質(zhì)體粒徑大小及分布的影響，并考察了所制備的非PEG空白脂質(zhì)體的物理穩(wěn)定性。3.采用pH梯度法進(jìn)行鹽酸阿霉素的包裹，并通過(guò)響應(yīng)面法對(duì)載藥條件進(jìn)行優(yōu)化。4.以葡萄糖、甘露醇、蔗糖為凍干保護(hù)劑進(jìn)行鹽酸阿霉素脂質(zhì)體凍干粉的制備，并對(duì)其各自的保護(hù)效果進(jìn)行了深入研究；然后，深入、詳細(xì)地研究了凍干粉的儲(chǔ)存穩(wěn)

4、定性。
　　結(jié)果：1.研究結(jié)果顯示，蛋黃卵磷脂、膽固醇的相變溫度分別為28℃、149℃左右；膽固醇的加入能降低蛋黃卵磷脂的相變溫度。2.與乙醇注入-高壓均質(zhì)-超聲法相比，乙醇注入-高壓均質(zhì)-擠出法制備的非PEG空白脂質(zhì)體粒徑分布更均勻，并且4℃條件下儲(chǔ)存穩(wěn)定性好。3.pH梯度法制備的鹽酸阿霉素脂質(zhì)體粒徑在92 nm左右，PDI為0.129左右，Zeta電位為-36.2mV左右，包封率高達(dá)98.67％。4.蔗糖對(duì)鹽酸阿霉素脂質(zhì)體的保

5、護(hù)作用明顯優(yōu)于其他兩種保護(hù)劑，以其為凍干保護(hù)劑制備的凍干粉外觀良好—飽滿(mǎn)、表面無(wú)皺縮、未脫離瓶壁，再分散后呈半透明均勻液體、粒徑分布均勻且凍干前后變化較小、Zeta電位較高、包封率較高、滲漏率較低；并且其在4℃條件下儲(chǔ)存時(shí)穩(wěn)定性較好。
　　結(jié)論：采用乙醇注入-高壓均質(zhì)-擠出法制備的非PEG空白脂質(zhì)體粒徑較小且分布均勻、穩(wěn)定性好。采用pH梯度法制備鹽酸阿霉素脂質(zhì)體具有操作過(guò)程簡(jiǎn)單、包封率高、粒徑較空白脂質(zhì)體變化較小、Zeta電位較高