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文檔簡介
1、原發(fā)性高血壓或高血壓病是由多種環(huán)境因素與遺傳因素共同作用所致的多基因疾病,血管內皮功能紊亂是高血壓病等多種心血管疾病的早期表現和風險因素。血管內皮細胞通過分泌內源性活性物質如一氧化氮(nitric oxide,NO)和內皮素(endothelium,ET)等,從而參與心血管系統穩(wěn)態(tài)的調節(jié)。NO由L-精氨酸在一氧化氮合酶(NO synthase,NOS)的催化作用下生成。非對稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethylargin
2、ine,ADMA)是一種內源性NOS抑制劑,能競爭性的抑制NO的生成。人體內ADMA主要經二甲基精氨酸二甲胺水解酶1和2(dimethylarginine dimethylaminohydrolases,DDAH1和DDAH2)水解代謝而失活。因此,體內DDAH酶活性的高低可通過影響ADMA的代謝,從而影響NOS的活性和NO的水平,DDAH1和DDAH2基因是高血壓病易感重要的候選基因。 目的:通過病例-對照研究,探討DDAH2
3、基因多態(tài)性與中國湖南漢族人群高血壓病遺傳易感性的關系。 方法;應用NCBI數據庫中的公用資源,對中國人群DDAH2基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)進行登記,通過連鎖不平衡分析和單倍型構建,選擇單倍型標簽SNP(haplotype tag SNP,htSNP)。應用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性(polymerase chain reaction-restrictio
4、n fragment length polymorphism,PCR-RFLP)的分析方法,對639例原發(fā)性高血壓患者和609例健康人群中對DDAH2基因的單倍型標簽SNP G-1415A和A-1150C進行基因分型。應用高效液相色譜-質譜聯用法檢測血漿中ADMA的濃度。應用X2檢驗比較組間基因型、等位基因和單倍型頻率分布的異同,應用非條件Logistic回歸分析對高血壓病的風險因素進行校正,確定DDAH2基因型與高血壓病遺傳易感性間的
5、相關關系。 結果:1)成功建立了DDAH2 G-1415A和A-1150C位點基因分型的PCR-RFLP方法并通過PCR產物測序對方法的準確性進行了驗證。2)DDAH2 G-1415A和A-1150C位點基因型和等位基因頻率在所有病例和對照人群中無顯著的差異,但通過對高血壓病的風險因素和DDAH2 G-1415A位點基因型進行校正,Logistic回歸分析顯示DDAH2 A-1150C基因型與高血壓病的發(fā)病風險相關(OR=1.2
6、03,95% CI:1.005~1.440,p=0.044);3)通過對性別進行分層,發(fā)現男性病例和對照人群中DDAH2 A-1150C基因型和等位頻率分布無顯著的差異,但Logistic回歸分析后A-1150C位點基因型與男性高血壓病的發(fā)病風險相關(OR=1.247,95%CI:1.000~1.555,p=0.050);男性病例組和對照組中DDAH2 G-1415A位點基因型和等位頻率分布以及女性病例組和對照組中兩個SNP位點基因型和
7、等位頻率分布均無顯著的差異。4)通過對年齡進行分層,發(fā)現在<50歲個體中,病例組DDAH2-1150C等位的頻率(36.9%)顯著高于對照組(31.5%,p=0.041),且DDAH2 A-1150C位點基因型與高血壓病的發(fā)病風險相關(OR=1.308,95% CI:1.029~1.662,p=0.028);兩個位點SNP與>50歲個體高血壓病的易感性都不相關。5)病例組和對照組中DDAH2 G-1415A和A-1150C位點構成的單倍
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