非那甾胺經(jīng)皮滲透特性及其給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、非那甾胺屬氮雜固醇類藥物，是一種新型的5α還原酶抑制劑，主要用于治療良性前列腺增生及男性型脫發(fā)。其分子量為373，脂溶性，日給藥劑量不超過(guò)5mg，是一種較為理想的經(jīng)皮給藥候選藥物。 本文以增加非那甾胺的經(jīng)皮滲透速率為基本思路，開展了非那甾胺經(jīng)皮吸收制劑的研究。主要內(nèi)容有以下三個(gè)方面：1、藥物經(jīng)皮吸收制劑開發(fā)的處方前研究工作；2、新型脂質(zhì)體-醇質(zhì)體作為藥物經(jīng)皮傳輸載體的研究，其中包括非那甾胺普通脂質(zhì)體及其它微粒給藥系統(tǒng)(固體脂質(zhì)納

2、米粒、微乳、雙相脂質(zhì)囊泡等)的研究；3、采用改性的水溶性丙烯酸樹酯為壓敏膠材料，進(jìn)行了非那甾胺的經(jīng)皮貼劑研究。 在制劑開發(fā)的處方前研究工作中，首先建立了非那甾胺的紫外及HPLC分析方法，測(cè)定了藥物的分配系數(shù)及其在生理鹽水、各系列濃度的乙醇、丙二醇、PEG400、二乙醇單乙酯、月桂醇、肉豆蔻酸異丙酯、正辛醇等溶媒中的溶解度，結(jié)合其它理化參數(shù)，分別采用Potts-Guy法、油水分配系數(shù)法、Magnusson模型等不同的分析模型預(yù)測(cè)了

3、藥物的體外經(jīng)皮滲透性能；其次，確立了藥物經(jīng)皮滲透研究的方法，并考察溶媒及促滲劑(乙醇、丙二醇、月桂醇、PEG400、肉豆蔻酸異丙酯、二乙醇單乙酯、氮酮、尿素、月桂醇、油酸等)對(duì)藥物體外的經(jīng)皮滲透性能的影響，計(jì)算非那甾胺經(jīng)皮滲透的各參數(shù)，并與理論預(yù)測(cè)值進(jìn)行比較，根據(jù)非那甾胺的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，分析其經(jīng)皮吸收的可行性。研究結(jié)果表明，非那甾胺易溶于氯仿、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、正辛醇、丙二醇等有機(jī)溶劑，其油水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值logKo/w為1

4、.35±0.19，符合理想的經(jīng)皮吸收候選藥物的油水分配系數(shù)的范圍，但另一方面，非那甾胺的水溶性極差，在冷水中溶解度小于10μg/ml，37℃條件下的溶解度僅為61.6μg/ml，屬于幾乎不溶性藥物，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，理想的經(jīng)皮給藥候選藥物應(yīng)在水中及油中都具有一定的溶解能力，非那甾胺極差的水溶性，將不利于該藥物的經(jīng)皮吸收。預(yù)測(cè)結(jié)果及進(jìn)一步的體外經(jīng)皮滲透研究表明，非那甾胺的經(jīng)皮吸收速率較低。本文所考察的促滲劑中，乙醇和丙二醇對(duì)非那甾胺的經(jīng)皮滲透顯示

5、了良好的促進(jìn)作用，月桂醇、氮酮、油酸、尿素等促滲劑亦顯示了一定的促滲作用，其作用強(qiáng)度依次為：油酸＞月桂醇＞尿素＞氮酮，與丙二醇+油酸等促滲劑合用效果比較，單一用促滲劑的促滲效果明顯不如促滲劑合用的效果。促滲劑所能達(dá)到的藥物最大滲透速率為0.92±0.05μg/cm2/h，尚未能達(dá)到臨床治療要求的最小給藥劑量，需尋找新的促滲劑或促滲手段，來(lái)增加藥物的經(jīng)皮吸收速率。 微粒給藥系統(tǒng)應(yīng)用于藥物的經(jīng)皮吸收，具有促進(jìn)或減緩藥物的經(jīng)皮吸收作用

6、，可以根據(jù)需要，靈活地調(diào)節(jié)藥物的經(jīng)皮吸收性質(zhì)。根據(jù)非那甾胺不同的臨床應(yīng)用需求，可以分別制備全身作用的經(jīng)皮吸收制劑和局部應(yīng)用制劑。本文采用醇質(zhì)體作為經(jīng)皮給藥的載體，制備了非那甾胺醇質(zhì)體及其親水凝膠制劑，通過(guò)透射電子顯微鏡觀察該醇質(zhì)體的形態(tài)，考察該醇質(zhì)體的理化性質(zhì)，并與非那甾胺的傳統(tǒng)脂質(zhì)體制劑進(jìn)行比較研究。同時(shí)，還制備了非那甾胺的微乳、固體脂質(zhì)納米粒、雙相脂質(zhì)囊泡等微粒給藥系統(tǒng)，考察了它們的體外經(jīng)皮滲透行為。研究結(jié)果表明，醇質(zhì)體能大大提高非

7、那甾胺的經(jīng)皮滲透速率，其最大滲透速率達(dá)1.75±0.32μg/cm2/h，能夠很好地滿足藥物的臨床應(yīng)用需求。本文詳細(xì)考察了醇質(zhì)體的顯微形態(tài)、粒徑大小、表面電位、包封率和載藥率等理化性質(zhì)，為非那甾胺醇質(zhì)體制劑的開發(fā)提供依據(jù)。在本研究中考察的其它三種微粒給藥系統(tǒng)中，微乳顯示了微弱的促滲作用，其藥物透皮速率為水飽和溶液的1.17倍，固體脂質(zhì)納米粒、雙相脂質(zhì)囊泡則都在一定程度上延緩了非那甾胺的經(jīng)皮滲透，其中固體脂質(zhì)納米粒的穩(wěn)態(tài)經(jīng)皮滲透速率不到水

8、飽和溶液的50﹪，且藥物經(jīng)皮滲透的時(shí)滯也從1～3小時(shí)延長(zhǎng)至7～8小時(shí)，大大削弱非那甾胺的經(jīng)皮吸收。 最后，本研究還采用丙烯酸樹酯EudragitE100和改性的丙烯酸樹酯(Na-Ⅱ)為壓敏膠材料，進(jìn)行了非那甾胺的經(jīng)皮貼劑研究。考察增塑劑、交聯(lián)劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑等不同賦形劑對(duì)貼劑成形性的影響，并進(jìn)行了粘性、體外釋放度、皮膚刺激等質(zhì)量評(píng)價(jià)工作。結(jié)果表明，Na-Ⅱ與EudragitE100都具有良好的相容性。親水性增塑劑PEG400或