重度子癇前期與ERAP2基因多態(tài)性的相關(guān)性及血清中IL-32在其發(fā)病機(jī)制中的作用.pdf_第1頁(yè)
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1、妊娠期高血壓疾病是妊娠期最常見(jiàn)的合并癥,發(fā)病率全世界為3-4%,國(guó)外為5-10%(美國(guó)為5-7%),國(guó)內(nèi)9.4%。它是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒致病率和病死率的主要原因。子癇前期是妊娠特異的疾病,臨床上表現(xiàn)為母親綜合癥(高血壓和蛋白尿,有或沒(méi)有多系統(tǒng)功能障礙)或胎兒綜合癥(胎兒生長(zhǎng)受限,羊水過(guò)少和氧合異常)。其病因和發(fā)病機(jī)制仍然不清,雖然很多學(xué)者提出了不同的理論,但大多數(shù)沒(méi)有經(jīng)受住時(shí)間的考驗(yàn),目前比較公認(rèn)的理論有:胎盤(pán)淺著床,凝血功能障礙,血管內(nèi)皮

2、細(xì)胞功能障礙,心血管適應(yīng)不良,免疫失衡,基因易感性,營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩等。
   普遍認(rèn)為妊娠期高血壓疾病是由于多個(gè)遺傳因素影響不同的易感基因或(和)同一易感基因的一個(gè)以上的相關(guān)位點(diǎn)以及與后天環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷則是妊娠高血壓疾病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。
   2009年,Johnson MP 及其同事用GeneSniffer 程序查詢澳大利亞及挪威子癇前期病人的5q遺傳位點(diǎn)并分析了5q遺傳位點(diǎn)上的10個(gè)優(yōu)先候選基因。

3、該研究對(duì)澳大利亞家系的140個(gè)子癇前期病人(包括20個(gè)子癇病人)及90個(gè)對(duì)照組(血壓正常,沒(méi)有蛋白尿)的ERAP2 rs2549782位點(diǎn)和挪威家系1139位子癇前期病人及2269位對(duì)照組的ERAP2 rs17408150位點(diǎn)的分析發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)跟子癇前期的基因易感性有相關(guān)性。他們認(rèn)為這兩個(gè)位點(diǎn)分別可能損壞了 ERAP2 蛋白的結(jié)構(gòu)和功能。報(bào)道發(fā)現(xiàn)ERAP2基因所編碼的酶跟血壓調(diào)節(jié)和原發(fā)性高血壓及先天性免疫和炎癥反應(yīng)有關(guān)系。錯(cuò)義的r

4、s2549782位點(diǎn)在高度保守的鋅結(jié)合 HEXXH(X)18E基序上與第二個(gè)谷氨酸并列。而這個(gè)基序是鋅結(jié)合性氨肽酶的顯著性特征并且對(duì)于酶的活性很重要。國(guó)內(nèi)尚無(wú)中國(guó)漢族人群子癇前期孕婦ERAP2基因多態(tài)性的研究。我們推測(cè),ERAP2基因的多態(tài)性可能跟子癇前期發(fā)病的易感性有關(guān)。
   多數(shù)學(xué)者認(rèn)為子癇前期中內(nèi)皮功能障礙可能是妊娠中過(guò)度的、不可控制的炎癥反應(yīng),以致炎性細(xì)胞因子增加。有資料顯示在有尿道炎和牙周炎的孕期女性更易患子癇前期。

5、早產(chǎn)、子癇前期、流產(chǎn)、胎兒不良結(jié)局均證實(shí)跟炎癥有關(guān)。由于炎癥被認(rèn)為在子癇前期病理過(guò)程中發(fā)揮了重要作用,CRP,IL-6 這些因子已作為預(yù)測(cè)子癇前期的因子。但是,到底是哪個(gè)炎性因子觸發(fā)了炎癥反應(yīng)仍然不清楚。
   IL-32作為一種新的炎癥性細(xì)胞因子,其與子癇前期的關(guān)系引起重視。這個(gè)因子可能跟動(dòng)脈粥樣硬化,凝血以及癌癥和炎癥的內(nèi)皮因素有關(guān)。而子癇前期存在脂質(zhì)代謝紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。IL-32是否也參與了子癇前期的

6、發(fā)生發(fā)展?
   IL-32是 Soo-Hyun Kim等人利用生物芯片技術(shù)研究IL-18誘導(dǎo)高表達(dá)基因時(shí)從中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)細(xì)胞因子樣基因。這一基因曾經(jīng)在1992年從IL-2活化的NK細(xì)胞中克隆,當(dāng)時(shí)命名為NK4(natural killer cell transcript 4)。雖然IL-32跟其他細(xì)胞因子家族沒(méi)有序列同源性,但其能誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生很多細(xì)胞因子,如TNF-α,IL-1β和IL-8等。Soo-Hyun Ki

7、m等人的工作證明IL-32為炎癥性的細(xì)胞因子,已經(jīng)在很多炎性疾病和癌癥中發(fā)現(xiàn)其發(fā)揮了重要作用,如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,炎性腸病,克羅恩病,胃癌及肺癌等。
   本課題采用分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)分析正常妊娠和子癇前期患者ERAP2基因的SNP位點(diǎn),以求探討基因多態(tài)性與子癇前期發(fā)病的相關(guān)性;同時(shí)應(yīng)用免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)檢測(cè)正常妊娠和子癇前期患者血清中IL-32的濃度變化,探索炎性因子在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的作用,為臨床早期預(yù)防、早期診斷、早期治療提供

8、理論依據(jù)。
   本研究分為以下兩部分,現(xiàn)分述如下:
   第一部分 ERAP2基因多態(tài)性與重度子癇前期的相關(guān)性
   目的:通過(guò)對(duì)子癇前期患者ERAP2基因SNP(rs2549782,rs1740150)分析,研究其跟子癇前期基因易感性的關(guān)系。方法:以35例重度子癇前期孕婦作為實(shí)驗(yàn)組,41例同期分娩的正常孕婦作為對(duì)照組。用Qiagen DNA提取試劑盒提取DNA后,行PCR擴(kuò)增目的條帶,經(jīng)瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)并純

9、化后,由中國(guó)深圳華大基因公司測(cè)序,最后用Lasergene軟件查看SNP位點(diǎn)并用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。結(jié)果:①重度子癇前期患者及正常妊娠組rs17408150位點(diǎn)均為T(mén)。②重度子癇前期患者rs2549782位點(diǎn)T的比率為37.14%,G的比率為62.86%;正常妊娠組rs2549782位點(diǎn)T的比率為34.15%,G的比率為65.85%,x2=0.074,P=0.786,OR值1.140,95%可信區(qū)間CI 為0.444-2.922。③在分

10、析rs17408150的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的新的SNP位點(diǎn)rs1423568(與rs17408150相差36個(gè)堿基),其在重度子癇前期患者中T的比率為62.86%,C的比率為37.14%;正常妊娠組rs17408150位點(diǎn)T的比率為63.41%,C的比率為36.59%,x2=0.003,P=0.960,OR值1.024,95%可信區(qū)間CI為 0.402-2.609。結(jié)論: ERAP2基因SNP位點(diǎn)(rs2549782,rs1423568,rs1

11、7408150)在中國(guó)南方漢族人群中跟子癇前期的基因易感性關(guān)系可能沒(méi)有相關(guān)性。
   第二部分重度子癇前期患者血清中IL-32的研究
   目的:通過(guò)研究母血血清中IL-32的含量與子癇前期發(fā)病的關(guān)系,探討子癇前期的病因和發(fā)病機(jī)制。方法:以39例重度子癇前期孕婦作為實(shí)驗(yàn)組,40例同期分娩的正常孕婦作為對(duì)照。用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)以上各組孕婦

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