口服低劑量米非司酮對(duì)卵巢功能及子宮內(nèi)膜發(fā)育的影響.pdf

1、問(wèn)世于上世紀(jì)60年代的復(fù)方口服避孕藥,是避孕歷史上的一大突破,由于含有雌激素,故存在一些罕見(jiàn)但嚴(yán)重的副作用,如靜脈血栓性疾病、乳腺癌等.此時(shí)單純?cè)屑に仡?lèi)避孕藥,作為高效避孕藥提供了一種選擇,多采用注射或皮下埋植,然而單純?cè)屑に仡?lèi)避孕藥易出現(xiàn)不規(guī)則陰道出血,較少人能堅(jiān)持使用.大約30﹪婦女因突破性出血或閉經(jīng),而在使用1年后停止繼續(xù)使用單純?cè)屑に仡?lèi)避孕藥.因此人們?nèi)栽谂ふ倚碌?、理想的避孕藥? 由卵巢黃體和胎盤(pán)分泌的孕酮對(duì)妊娠的維持至關(guān)

2、重要.在月經(jīng)后半周期,孕酮誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化,包括腺體改變,問(wèn)質(zhì)蛻膜化及螺旋動(dòng)脈的分化,以利于囊胚的植入及著床.米非司酮(RU486)是一種炔諾酮衍生物,與孕酮受體和糖皮質(zhì)激素受體有極強(qiáng)的親和力,具備多種潛在的抗生育功能. 米非司酮聯(lián)合米索前列醇已被廣泛應(yīng)用于臨床終止早期妊娠,低至10mg單劑量米非司酮已被證實(shí)是一種高效的緊急避孕藥.作為常規(guī)避孕藥,目前尚無(wú)成熟的方案用于臨床,但人們已試圖將其發(fā)展為日服、周服及月服的口服避孕藥.

3、 Gemzell等在黃體早期(LH+2d)使用單劑量200mg米非司酮作為唯一的避孕方法,124個(gè)排卵周期僅1例妊娠,妊娠率0.008. 同樣的給藥時(shí)間及給藥方法,Hapangama等報(bào)道32例婦女178個(gè)排卵周期,僅2例妊娠,妊娠率為0.01.另一種方法是預(yù)期月經(jīng)來(lái)潮前單用米非司酮,或米非司酮與米索前列醇合用以誘導(dǎo)月經(jīng),此種方法失敗率太高,因此不能作為一月一次的避孕藥使用. 最早由Hodgen等提出通過(guò)反復(fù)干擾卵泡發(fā)育,

4、米非司酮可發(fā)展成為一周一次的避孕藥,然而每周50mg的劑量,不能持續(xù)抑制排卵.每周2.5-10mg,不能抑制排卵,卵泡期可能延長(zhǎng),盡管干擾內(nèi)膜發(fā)育,但妊娠率過(guò)高使之不能成為有效的避孕方法. 每日給予米非司酮對(duì)卵巢及子宮內(nèi)膜的影響依賴(lài)于劑量.10mg/d或更大劑量的米非司酮,使卵泡發(fā)育受抑制,卵巢分泌雌二醇明顯下降.小于2mg/d的米非司酮,仍可有排卵,子宮內(nèi)膜出現(xiàn)微小的不同步改變可能阻止著床.但是32例婦女于月經(jīng)第2d開(kāi)始服用米

5、非司酮0.5mg/d共6個(gè)月,141個(gè)周期5例妊娠,該劑量不足以作為一種避孕方法.Baird等研究50例婦女服用2mg/d或5mg/d米非司酮作為唯一的避孕方法,90抑制排卵并發(fā)生閉經(jīng),200個(gè)周期無(wú)1例妊娠. 以往的研究表明米非司酮可能成為一種新的、不含雌激素的常規(guī)避孕藥,且更易被廣大婦女所接受.黃體早期(LH+2d)單次口服200mg米非司酮作為一月一次避孕藥,已有研究證實(shí)有較好的避孕效果,并且不干擾月經(jīng)周期,通過(guò)延遲內(nèi)膜發(fā)

6、育達(dá)到內(nèi)膜避孕的目的.缺點(diǎn)是臨床缺乏確定LH峰的簡(jiǎn)便易行的測(cè)試手段, 使該方案的使用受到限制.每日口服低劑量米非司酮(2mg或5mg),不僅避孕效果好,且副作用輕,缺點(diǎn)是導(dǎo)致閉經(jīng),部分婦女不能接受.米非司酮作為常規(guī)口服避孕藥,給藥劑量、時(shí)間及給藥方式需進(jìn)一步探討.為此,設(shè)計(jì)了在月經(jīng)后半周期給藥的方案,觀察在月經(jīng)后半周期持續(xù)給藥及間隔1日的給藥方案對(duì)卵巢功能及子宮內(nèi)膜發(fā)育的影響,為米非司酮作為臨床避孕藥提供理論基礎(chǔ). 材料和方法：

7、招募志愿參加避孕研究的健康婦女共10例,月經(jīng)周期26～31天,進(jìn)入研究前簽署知情同意書(shū).所有受試者研究前至少3個(gè)月未使用宮內(nèi)節(jié)育器,未口服激素類(lèi)避孕藥,未行絕育術(shù),研究期問(wèn)使用屏障避孕.納入研究前所有受試者進(jìn)行體格檢查及婦科檢查,在對(duì)照周期及隨訪周期分別空腹采血,檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、脂質(zhì)代謝、血糖等.發(fā)放月經(jīng)卡,要求所有受試者研究期間記錄服藥時(shí)間、陰道出血時(shí)間、出血量、副反應(yīng)等,研究結(jié)束后上交月經(jīng)卡.研究包括1個(gè)對(duì)照周期,3個(gè)

8、用藥周期及1個(gè)隨訪周期.10例受試者被隨機(jī)分成2組,每組5例.從第1個(gè)用藥周期開(kāi)始,A組自月經(jīng)第15天,每日口服5mg米非司酮連續(xù)14天,停藥14天后進(jìn)入下一個(gè)用藥周期,共包括3個(gè)周期.B組自月經(jīng)第15天,隔日口服5mg米非司酮(加用安慰劑)連續(xù)14天,停藥14天后進(jìn)入下一個(gè)用藥周期,共包括3個(gè)周期.研究開(kāi)始即每周采血1次,測(cè)血清E<,2>、P值.所有受試者自研究開(kāi)始,每日留尿,使用尿LH檢測(cè)試劑白測(cè)尿LH并記錄.自月經(jīng)第10天開(kāi)始,每

9、日或隔日行陰道超聲檢查,測(cè)量卵泡數(shù)目及卵泡大小,結(jié)合尿LH測(cè)定,確定是否排卵.A組2例,B組2例,均于對(duì)照及第三個(gè)用藥周期的LH+7d取子宮內(nèi)膜組織,10﹪甲醛液固定,制成石蠟切片,作HE染色和孕激素受體(PR)、白血病抑制因子(LIF)的免疫組化觀察. 采用方差分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行用藥組與對(duì)照組及兩兩組間數(shù)據(jù)比較分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,雙側(cè).所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理. 結(jié)論: 1.