研磨法制備雙苯氟嗪固體分散體.pdf

1、固體分散體技術(shù)是由Chiou和Reigelman提出的一種增加難溶藥物的溶解速率的有效方法。在固體分散體（SD）中，藥物以無定型和微晶的形式存在于載體中，這與結(jié)晶的藥物材料相比就提高了溶解度和溶出速率。關(guān)于固體分散體能提高藥物溶解度和溶出速率的機(jī)理說法很多，有些研究者還發(fā)現(xiàn)，藥物分子在載體內(nèi)的粒徑減小和增大的表面面積是其溶解度增加的主要原因；在制備分散體中，水溶性的聚合物通常被用作載體，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）和泊洛

2、沙姆（PLXM）是常用的水溶性的載體，它們能抑制分散到其中的藥物再結(jié)晶從而提高藥物的溶解速率。制備分散體的方法有熔融法、溶劑法、溶劑蒸發(fā)法、硫化床法和微波法等。上述方法都有其各自的局限性，如熔融法由于聚合物載體在熔融狀態(tài)下的高粘度使得藥物在其中的分散程度受到限制，而且較高的溫度會(huì)使熔點(diǎn)低的藥物的穩(wěn)定性受到影響。溶劑法要使用有機(jī)溶劑來溶解難溶性的藥物，溶劑殘留也是要考慮的問題。粉末固態(tài)研磨法是一種有效的增加藥物溶解度的方法，操作簡單而且不

3、用額外的引入其它試劑。雙苯氟嗪（dipfluzine，DF）是藥學(xué)院自主合成的一類新藥，難溶于水。
　　 目的：本論文采用固態(tài)研磨法制備雙苯氟嗪固體分散體，以提高雙苯氟嗪的溶解度和溶出速率。應(yīng)用PVP、PEG和PLXM為載體，研究它們和藥物在研磨過程中的分散體的形成過程，比較三種載體之間的差別。
　　 方法：以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇6000（PEG6000）、泊洛沙姆（PLXM）為載體，采用簡單的固態(tài)研磨法，

4、分別研磨0，30min，1h，2h，3h制備成DF-PVP、DF-PEG、DF-PLXM（1：3）固體分散體，采用XRD，IR和DSC對不同研磨時(shí)間的固體分散體進(jìn)行了表征，并測定各樣品的體外溶出度，確定各系列樣品的最佳研磨時(shí)間；此外，通過制備不同載體含量的分散體（DF/載體分別為1：1，1：3，1：5，1：7）考察了不同藥物/載體比值對分散體體外溶出度的影響。
　　 結(jié)果：
　　 1、從以PVP為載體的固體分散體的XRD

5、數(shù)據(jù)的結(jié)果表明：隨研磨時(shí)間的延長，藥物的晶化程度減小，當(dāng)研磨3小時(shí)后，樣品的XRD譜圖中藥物的衍射峰基本消失，說明此時(shí)藥物在PVP載體中以微晶的形式存在。其DSC曲線的分析表明：隨研磨時(shí)間的增加，樣品的晶化峰依然存在，只是寬化、峰減小并向低溫移動(dòng)，說明藥物仍然以晶態(tài)的形式存在于載體作用，熔點(diǎn)峰的移動(dòng)可以解釋為藥物顆粒粒徑的減小或結(jié)晶程度的的減小，但分散體的粒徑分析表明，隨研磨時(shí)間的增加藥物分子的粒徑并沒有明顯的減小，說明結(jié)晶程度的的減小

6、是主要原因；PVP和藥物分子之間形成的是固態(tài)溶液形式的分散體；分析樣品的IR譜圖可以看出：藥物分子和載體分子在固體分散體中以范得華力結(jié)合，無氫鍵形成。
　　 2、以PEG為載體的固體分散體與PVP為載體的分散體不同是其DSC曲線中，藥物的晶化峰隨研磨時(shí)間的增加最后完全消失，而載體的熔點(diǎn)峰也向低溫發(fā)生移動(dòng)。由此可以推斷藥物分子和PEG載體之間形成是低共熔物形式的分散體。XRD數(shù)據(jù)也表明藥物分子在載體中的結(jié)晶程度減小，但是粒徑數(shù)據(jù)卻

7、顯示隨研磨時(shí)間的增加，分散體的粒徑卻是增加的，說明在PEG-雙苯氟嗪分散體中，研磨雖然是減小了藥物分子的結(jié)晶程度，但是卻造成了分散體顆粒的團(tuán)聚增加。
　　 3、以PLXM為載體的固體分散體與PEG相似，載體和藥物分子之間形成的是低共熔物形式的分散體。但分散體粒徑分析表明：隨研磨時(shí)間的延長，粒徑減小。所以PLXM-雙苯氟嗪分散體增強(qiáng)溶解度和體外溶出度的原因來源于藥物分子在載體中的微晶或無定型的存在形式和分散體粒徑減小兩方面，導(dǎo)致了

8、PLXM載體在三種載體中在改善雙苯氟嗪溶解度和溶出速率方面效果尤為明顯。
　　 結(jié)論：
　　 此方法制備得到的DF-PVP、DF-PEG、DF-PLXM不同配比，不同研磨時(shí)間的固體分散體在體外溶出度這個(gè)評價(jià)指標(biāo)上均明顯優(yōu)于原藥和簡單的物理混合物，可以作速釋藥物使用。其次，不同研磨時(shí)間的溶出數(shù)據(jù)表明，三種載體均是研磨時(shí)間越長越能充分形成分散體，體外溶出越快；不同載體含量的分散體的體外溶出表明載體含量越多，溶出越快；XRD，