阿苯達(dá)唑固體分散體的制備及其在犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、阿苯達(dá)唑(albendazole，ABZ)，屬于苯并咪唑類驅(qū)蟲(chóng)藥，具備低溶解性和高滲透性的特征，是Ⅱ類生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的藥物，具有在體內(nèi)吸收不完全，生物利用度低的特點(diǎn)。為了提高阿苯達(dá)唑的生物利用度，本文擬采用固體分散體技術(shù)，制備阿苯達(dá)唑固體分散體，以期通過(guò)改變阿苯達(dá)唑的晶體結(jié)構(gòu)提高藥物的溶出度。并確定阿苯達(dá)唑固體分散體在犬體內(nèi)的生物利用度。
　　本研究在建立了紫外分光光度法測(cè)定ABZ含量的基礎(chǔ)上，以聚乙二醇4000、6000、泊

2、洛沙姆188為單一載體，用不同的方法制備阿苯達(dá)唑固體分散體，通過(guò)體外溶出度試驗(yàn)，篩選出最佳的單一載體以及最佳的制備方法。將篩選出PEG6000和P188進(jìn)行聯(lián)合，利用熔融法按照比例1∶1、1∶2、1∶4、1∶8、2∶1、4∶1、8∶1制備阿苯達(dá)唑固體分散體，以期篩選最佳的載體組合。其中阿苯達(dá)唑與載體的比例為1∶5，通過(guò)體外溶出度試驗(yàn)篩選出聯(lián)合載體的最佳比例，然后按照阿苯達(dá)唑與載體的比例為1∶1、1∶3、1∶4、1∶5、1∶7制備固體分散

3、體，通過(guò)體外溶出度試驗(yàn)，確定最佳用量，最后用相溶解度試驗(yàn)和溶出度試驗(yàn)確定阿苯達(dá)唑固體分散體的最佳制備工藝。將制備好的固體分散體進(jìn)行物相鑒定。
　　結(jié)果顯示:PEG6000和P188利用熔融法制備阿苯達(dá)唑固體分散體時(shí)累積溶出度最高，當(dāng)PEG6000和P188的比例為1∶2時(shí)，累積溶出度可以達(dá)到89.23％，阿苯達(dá)唑與聯(lián)合載體的比例為1∶3時(shí)，阿苯達(dá)唑固體分散體的累積溶出度最高，可以高達(dá)94.17％，顯著高于物理混合物和原料藥。相溶解

4、度試驗(yàn)表明，當(dāng)PEG6000和P188聯(lián)合時(shí)，對(duì)阿苯達(dá)唑的增溶效果顯著高于單一載體;X-射線表明阿苯達(dá)唑固體分散體主要以無(wú)定型態(tài)存在，紅外光譜顯示藥物與載體之間未發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，電鏡掃描進(jìn)一步驗(yàn)證阿苯達(dá)唑固體分散體由原來(lái)的晶體狀態(tài)變?yōu)榉蔷B(tài)狀態(tài)。
　　以阿苯達(dá)唑市售片劑為參比制劑，考察自制阿苯達(dá)唑固體分散體與市售片劑的相對(duì)生物利用度。建立了高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用的方法測(cè)定犬血漿中ABZ及其代謝產(chǎn)物的濃度。利用液-液提取的方法處理血漿

5、樣品，二氯甲烷進(jìn)行提取，以非那西汀作為內(nèi)標(biāo)物。采用CAPCELL PAK C18的色譜柱，以乙腈-水（0.1％甲酸）作為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫。選用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式，正離子掃描，進(jìn)行母離子和子離子的掃描，。通過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證該方法簡(jiǎn)單可行，阿苯達(dá)唑的檢測(cè)限為0.5 ng/mL，定量限為1 ng/mL;血漿中阿苯達(dá)唑亞砜的檢測(cè)限為1ng/mL，定量限為2.5 ng/mL;血漿中阿苯達(dá)唑砜的檢測(cè)限為1 ng/mL，定量限為2.5 ng/mL。

6、　　在藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，固體分散體中ABZ、ABZSO、ABZSO2在犬血漿中的AUC(0-∞)分別為:(424.48±35.17)、(6699.03±889.18)、(3469.42±649.39)μg/L*h，市售片劑中ABZ、ABZSO、ABZSO2在犬血漿中的AUC(0-∞)分別為:(188.66±33.43)、(3536.07±630.62)、(1049.55±172.15)μg/L*h，則固體分散體相對(duì)于市售片劑的生物利用度