2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、甲氧芐啶(TMP)作為磺胺增效劑,具有廣譜、高效、低毒等優(yōu)點(diǎn),抗菌譜與磺胺類藥物相近,常與多種抗生素形成復(fù)方制劑,單獨(dú)用于治療細(xì)菌引起的單純性尿路感染等。TMP溶解度低、溶出差,影響藥物吸收和療效。為此,本文采用固體分散技術(shù)提高TMP在水中的溶出,進(jìn)一步制備成片劑,以達(dá)到速釋、高效、提高生物利用度、降低生產(chǎn)成本的目的。本文分別建立了TMP的體內(nèi)外含量測(cè)定方法。TMP的體外含量測(cè)定采用UV法,并繪制了TMP在不同介質(zhì)中的標(biāo)準(zhǔn)曲線,結(jié)果顯示

2、該方法線性、精密度、準(zhǔn)確度、溶液穩(wěn)定性均良好;體內(nèi)含量測(cè)定采用HPLC法,以苯胺為內(nèi)標(biāo)物,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿中的內(nèi)源性生物活性物質(zhì)對(duì)TMP含量測(cè)定無干擾,其理論塔板數(shù)為12660(按甲氧芐啶峰),分離度為25.32,平均校正因子為0.8256。結(jié)果顯示,這兩種測(cè)定方法均符合方法學(xué)要求。同時(shí)確定了TMP的溶出方法,并考察了TMP的溶解度、油水分配系數(shù)、熔點(diǎn)、及熱穩(wěn)定性。
  本研究主要內(nèi)容包括:⑴以TMP45min在水中的累積溶出率為指標(biāo)

3、,結(jié)合單因素考察結(jié)果,對(duì)主藥與載體比例、各區(qū)段溫度、以及轉(zhuǎn)速進(jìn)行L9(33)正交試驗(yàn),優(yōu)化具體的制備工藝。為了進(jìn)一步提高TMP溶出和穩(wěn)定性,采用二元載體制備固體分散體(SD)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:對(duì)不同載體采用三種方法制備TMP-SD,均能增加TMP在水中的溶出度。其中,采用熱熔擠出法制備的 TMP-PEG6000-SD溶出最好;正交試驗(yàn)優(yōu)化的工藝條件為 TMP:PEG6000=1:5,各區(qū)段溫度為22-40-65-65-65-65-65-5

4、0℃,轉(zhuǎn)速為48r?min-1;與一元載體制備的TMP-SD相比,二元載體制備TMP-SD的溶出均較快,確定最終處方為TMP:PEG6000:SY-6=1:2:3。⑵對(duì)最優(yōu)處方制備的TMP-SD(1:2:3)進(jìn)行DSC、IR、SME、溶出等物相鑒別。結(jié)果顯示TMP的特征峰消失,其IR圖譜與物理混合物相同,SEM圖中TMP晶型消失,表明制備的TMP-SD屬于固體溶液,藥物以分子形式高度分散在載體中。溶出度實(shí)驗(yàn)表明, TMP-SD在2min

5、時(shí)溶出高達(dá)73%,而原料藥TMP60min僅溶出35%,大大提高原料藥的溶出度與溶出速率。⑶采用濕法制粒壓片法制備TMP-SD-tablets,并以片劑外觀、顆粒的休止角、崩解時(shí)限、45min累積溶出率為指標(biāo)進(jìn)行處方優(yōu)化。結(jié)果顯示,以80%乙醇為潤濕劑、0.5%硬脂酸鎂為潤滑劑、6%PVPP為崩解劑、預(yù)膠化淀粉作填充劑制備的TMP-SD-tablets溶出最快。其累積溶出63.2%僅需要13.72min,相對(duì)于TMP市售片Td=37.5

6、3min溶出速度大大增加。對(duì)溶出規(guī)律的研究發(fā)現(xiàn),TMP-SD-tablets的溶出符合Weibull分布,溶出機(jī)制屬于Ficks擴(kuò)散。⑷對(duì)TMP原料藥、TMP-SD及TMP-SD-tablets進(jìn)行穩(wěn)定性研究。結(jié)果表明,高溫條件下,三者的含量、溶出等基本無變化;強(qiáng)光條件下,TMP、TMP-SD及TMP-SD-tablets的含量均有所降低;高濕條件下,TMP-SD和TMP-SD-tablets吸濕現(xiàn)象嚴(yán)重。因此,在實(shí)際操作和工業(yè)生產(chǎn)過程

7、中,應(yīng)注意環(huán)境中的濕度。⑸研究了TMP-SD-tablets在家犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)。采用DAS2.0藥代動(dòng)力學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:TMP-SD-tablets和TMP市售片均表現(xiàn)為二室模型;以TMP市售片為參比制劑,TMP-SD-tablets相對(duì)生物利用度為116.70%;與TMP市售片相比,TMP-SD-tablets t1/2β縮短13h,Tmax縮短了2h、Cmax提高了7.83mg?L-1、AUC

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