三廠家對(duì)乙酰氨基酚口服制劑生物等效性與體內(nèi)外相關(guān)性研究.pdf

1、目的：建立對(duì)乙酰氨基酚血濃度測(cè)定方法；以健康志愿者為研究對(duì)象，對(duì)體內(nèi)外釋放存在差異的不同廠家對(duì)乙酰氨基酚口服制劑進(jìn)行人體生物等效性研究，評(píng)價(jià)以體外釋放試驗(yàn)作為口服制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可行性，以及體外溶出存在差異產(chǎn)品，以體外溶出試驗(yàn)代替體內(nèi)吸收實(shí)驗(yàn)的可能性；評(píng)價(jià)體外釋放試驗(yàn)與體內(nèi)吸收的相關(guān)性及對(duì)乙酰氨基酚片的質(zhì)量，為其臨床合理應(yīng)用、質(zhì)量評(píng)價(jià)提供依據(jù)。
　　 方法：實(shí)驗(yàn)采用單劑量三周期三交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。健康志愿者12名，男性，隨機(jī)分為3組，

2、分別于試驗(yàn)當(dāng)日晨空腹一次口服安徽聯(lián)誼藥業(yè)股份有限公司(A)、上海華源安徽仁濟(jì)制藥有限公司(B)、中美史克制藥有限公司(R)對(duì)乙酰氨基酚片1片(規(guī)格0.5g)，于藥前和藥后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、7.0、10.0、15.0h取肘靜脈血4mL，4000r/min離心10min，取血漿于-20℃貯存，備測(cè)。清洗期為7天，7天、14天后各組交叉服藥，進(jìn)行第二、三周期試驗(yàn)。以咖啡因?yàn)閮?nèi)標(biāo)，采用高

3、效液相色譜法測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚經(jīng)時(shí)血濃度，色譜柱為Diamonsil（鉆石）C18（5μm，250×4.6mm）；流動(dòng)相為乙腈-水(17/83，V/V)，用前經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾并經(jīng)超聲脫氣；流速1.0mL·min-1;柱溫室溫；檢測(cè)波長(zhǎng)237nm;進(jìn)樣量10μL，保留時(shí)間定性，內(nèi)標(biāo)法定量。根據(jù)所測(cè)對(duì)乙酰氨基酚血濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，應(yīng)用《DAS2.0》實(shí)用藥代動(dòng)力學(xué)程序計(jì)算主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(t1/2，AUC0-t，AUC0∞)，Cma

4、x和Tmax，對(duì)主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行方差分析、雙單側(cè)t檢驗(yàn)和(1-2α)置信區(qū)間分析，評(píng)價(jià)生物等效性。
　　 參照中國(guó)藥典口服制劑體外溶出試驗(yàn)要求，進(jìn)行三制劑體外溶出度試驗(yàn)，計(jì)算三制劑的體外溶出參數(shù)T50和Td，評(píng)價(jià)體外釋放與體內(nèi)吸收的相關(guān)性。
　　 結(jié)果：對(duì)乙酰氨基酚在0.02～25μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9966)。當(dāng)信噪比≥2(S/N≥2)時(shí)，血漿最低定量限為0.02μg·mL-1，符合試驗(yàn)要求

5、。低、中、高濃度（含對(duì)乙酰氨基酚0.05，1和20μg·mL-1）質(zhì)控樣本絕對(duì)回收率均滿足試驗(yàn)要求。對(duì)乙酰氨基酚A、B、R片口服給藥后對(duì)乙酰氨基酚藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2分別為(2.411±0.506)h、(2.849±0.554)h和(2.794±0.543)h，Tmax為(1.375±0.598)h、(0.979±1.003)h和(0.979±0.432)h;AUC0～15為(27.243±10.866)μg·mL-1，(27.643±8

6、.008)μ,g·mL-1.h和(26.755±7.005)μg·mL-1·h; AUC0～∞為(27.680±10.944)μg·mL-1·h,(28.363±8.156)μg·mL-1·h和(27.463±7.289)μg·mL-1·h。對(duì)乙酰氨基酚A、B、R片體外溶出參數(shù)T50分別為35.221min、3.330min和2.530min，Td為46.828min、4.590min和3.620min。
　　 結(jié)論：1．多因素

7、方差分析顯示，A、B、R三制劑口服三交叉試驗(yàn)對(duì)乙酰氨基酚主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC和Cmax藥物間及周期間無顯著性差異，但個(gè)體間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步雙單側(cè)t檢驗(yàn)結(jié)果符合生物等效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，符合生物等效的假設(shè)，A、B、R三種對(duì)乙酰氨基酚制劑具有生物等效性，為生物等效制劑。
　　 2．A、B、R三種對(duì)乙酰氨基酚片體外溶出度與體內(nèi)吸收相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Cmax，Tmax與T50，Td均有較好相關(guān)性，可在一定程度上以體外溶出速度預(yù)