富馬酸喹硫平緩釋片的制備及體內(nèi)外相關(guān)性研究.pdf

1、目的:雙相情感障礙也稱為躁狂抑郁癥或精神分裂癥，是發(fā)病率為1％～8％的精神科常見疾病，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的躁狂和抑郁。長期經(jīng)受此種疾病折磨的患者，一般殘疾率相對較高、患病的病程復(fù)雜、且患病后易復(fù)發(fā)、治療難度大，因此，這種疾病是世界精神醫(yī)務(wù)工作者高度重視和廣泛關(guān)注的一種疾病。富馬酸喹硫平為第二代抗精神病藥物，是國內(nèi)臨床上治療雙相情感障礙的主要藥物之一。目前，國內(nèi)僅有富馬酸喹硫平片，需要每天多次服用，患者的順應(yīng)性較差，因此，我們設(shè)計(jì)研制

2、了富馬酸喹硫平緩釋片，其在與速釋片療效相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上，減少了服藥次數(shù)，不但可以得到平穩(wěn)有效的血藥濃度還降低了毒副作用，為精神類疾病患者的治療帶來了便利。
　　方法:首先進(jìn)行了處方前研究，測定了富馬酸喹硫平在不同pH值緩沖溶液中的平衡溶解度，確定其滿足釋放度測定漏槽條件，建立了富馬酸喹硫平體外釋放曲線測定的方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。其次，確定本品為親水凝膠型骨架片，采用濕法制粒壓片工藝制備富馬酸喹硫平緩釋片并對其處方和工藝進(jìn)行研究。以體外

3、釋放率和釋放曲線的相似因子為評價指標(biāo)，在單因素考察基礎(chǔ)上，選擇HPMC粘度及用量、乳糖用量、枸櫞酸鈉用量及片硬度等因素，采用正交試驗(yàn)優(yōu)化最佳處方，最后放大試驗(yàn)制備三批樣品進(jìn)行工藝重復(fù)性驗(yàn)證。同時建立了富馬酸喹硫平緩釋片主要檢查項(xiàng)測定方法，對有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測定方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，并對三批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。最后，建立了血漿中富馬酸喹硫平的測定方法，以富馬酸喹硫平片為參比制劑，以比格犬為受試對象，進(jìn)行了富馬酸喹硫平緩釋片的藥代動力學(xué)研究

4、及體內(nèi)外相關(guān)性研究。
　　結(jié)果:富馬酸喹硫平在不同pH值緩沖溶液中的平衡溶解度結(jié)果顯示，QF溶解度滿足釋放度及釋放曲線測定的漏槽條件，釋放度檢查采用轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速為200rpm，以pH4.8（0～4小時）及pH6.6（5～24小時）的檸檬酸鹽溶液為釋放介質(zhì)，在289nm波長下用紫外分光光度法測定供試品溶液中富馬酸喹硫平的濃度。
　　處方工藝篩選單因素試驗(yàn)結(jié)果顯示，富馬酸喹硫平緩釋片的釋放速率隨HPMC粘度的增大及用量的增多而減

5、慢，隨乳糖及枸櫞酸鈉用量增加而加快，而片硬度則對富馬酸喹硫平緩釋片釋放度無明顯影響。以HPMC-K4M用量(A)、HPMC-K15M用量(B)、乳糖用量(C)、枸櫞酸鈉用量(D)為因素，分別設(shè)計(jì)三水平的正交試驗(yàn)，由結(jié)果可知，四因素的主次順序?yàn)镃、D、B、A，最佳處方為HPMC-K4M為10％、HPMC-K15M為8％、乳糖為15％、枸櫞酸鈉為10％，連續(xù)制備三批樣品的質(zhì)量較好，批間差異較小，說明處方工藝穩(wěn)定性良好。
　　含量測定及

6、有關(guān)物質(zhì)檢查均采用高效液相色譜法測定，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果顯示兩方法均具有良好的專屬性、準(zhǔn)確度及靈敏度，適用于該品種的質(zhì)量控制。三批樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示該樣品穩(wěn)定性良好，但樣品易吸潮，宜采用密封性較好的包裝。
　　對富馬酸喹硫平緩釋片的體外釋放進(jìn)行模型擬合，結(jié)果顯示其體外釋放符合Higuchi方程，且為非Fick擴(kuò)散，說明該藥物的體外釋放機(jī)制是藥物擴(kuò)散與骨架溶蝕兩種方式協(xié)同作用的結(jié)果，這與親水性凝膠骨架片的釋放特性一致。
　　

7、采用高效液相色譜法測定比格犬血漿中主藥濃度，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，該方法具有良好的專屬性、準(zhǔn)確度及靈敏度。采用DAS2.0軟件對普通片與緩釋片的藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果為試驗(yàn)制劑和參比制劑的Cmax分別為362.51ng/ml和725.80ng/ml; Tmax分別為2.5小時和1.5小時;t1/2分別為4.88小時和2.52小時;AUC0-τ分別為2291.83μg·h/L和2468.70μg·h/L，緩釋片相對于普通片的生物利用度為