替莫唑胺衍生物的合成及生物活性研究.pdf

1、替莫唑胺是一種新型的咪唑四嗪類化合物，具有較好的抑制腦膠質(zhì)瘤作用，同時對白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和實體瘤也有較好的療效。大量的研究工作在3-位、4-位、6-位、8-位進行取代，合成了各種類型的替莫唑胺衍生物，構(gòu)效實驗表明，8-位酰胺類衍生物有較好的腫瘤抑制作用。 本文以5-氨基咪唑-4-甲酰胺與甲氨基甲酰氯為起始原料，分別經(jīng)過重氮化和消去反應得5-重氮基咪唑-4-甲酰胺與異氰酸甲酯，再將兩種中間體常溫下反應得先導化合物替莫唑胺，

2、并進行了條件優(yōu)化，總產(chǎn)率由65.66％提高到69.69％。針對替莫唑胺及其衍生物的作用特點，為增加替莫唑胺的脂溶性，通過羧酸化、酰氯化，再與芳香胺類直接反應，在8-位引入了芳基，共合成14個N-取代-3-甲基-4-氧代咪唑[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺類衍生物；用酰氯與二胺反應合成了3個芳香類雙替莫唑胺衍生物和三個3個脂肪類雙替莫嘩胺衍生物，20個目標化合物均未見文獻報道。通過元素分析、IR、1HNMR、及13CNMR