α7受體激動(dòng)劑膽堿的鎮(zhèn)痛效應(yīng)及其藥理學(xué)特征.pdf

1、疼痛嚴(yán)重危害公眾健康。目前，臨床上使用的非甾體類消炎藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥的不良反應(yīng)明確，尤其是藥物的成癮性對(duì)社會(huì)的危害很大。因此，鎮(zhèn)痛藥物新靶標(biāo)的研究具有十分重要的意義。自發(fā)現(xiàn)蛙皮素通過激活腦N受體發(fā)揮強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用以來，以N受體為靶標(biāo)的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥物的研究取得了長足進(jìn)展。但迄今為止，介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用的N受體亞型尚無定論，這直接影響靶向腦N受體的新型鎮(zhèn)痛藥物的研究。目前有文獻(xiàn)報(bào)道N受體α4β2亞型可能是介導(dǎo)神經(jīng)元N受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的主要N受體亞型，

2、而N受體α7亞型是否介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用尚存在爭議。本研究系統(tǒng)觀察了α7受體特異性激動(dòng)劑膽堿的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，并進(jìn)一步探討了其作用的可能機(jī)制。 一、膽堿的中樞鎮(zhèn)痛作用及其藥理學(xué)特征的研究 利用小鼠熱板實(shí)驗(yàn)研究膽堿中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)，結(jié)果表明膽堿(90～120μg/只)可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，且呈良好的劑量依賴性。膽堿的鎮(zhèn)痛作用不能被美加明(5μg/只)和納洛酮(2μg/只)所拮抗，但能被MLA(50μg/只)、α-BTX(2μg/只)和阿托品(0

3、.1μg/只)所拮抗，而且MLA(50μg/只)和阿托品(0.1μg/只)對(duì)膽堿的鎮(zhèn)痛作用無協(xié)同拮抗作用。表明膽堿的鎮(zhèn)痛作用是通過α7受體介導(dǎo)而產(chǎn)生的，與阿片受體無關(guān)。在介導(dǎo)中樞效應(yīng)時(shí)，α7受體和M受體之間存在調(diào)節(jié)關(guān)系，M受體可能參與α7受體介導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的下游環(huán)節(jié)。 二、膽堿對(duì)炎性疼痛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)及其藥理學(xué)特征的研究 本研究利用福爾馬林實(shí)驗(yàn)和小鼠熱板實(shí)驗(yàn)，通過系統(tǒng)給藥方式探討膽堿對(duì)炎性疼痛的影響及其可能作用機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，

4、膽堿(4～64mg/kg，i.v.)可顯著抑制福爾馬林所致的小鼠Ⅱ相痛反應(yīng)，但對(duì)Ⅰ相痛反應(yīng)和熱板實(shí)驗(yàn)中小鼠的疼痛潛伏期無明顯影響。膽堿與嗎啡或阿斯匹林聯(lián)用有協(xié)同抗炎性痛作用。膽堿的抗炎性痛作用可以被預(yù)先給予的MLA(0.174mg/kg)所拮抗，但不能被美加明(1mg/kg)、阿托品(0.02mg/kg)、納洛酮(1mg/kg)所拮抗。表明膽堿經(jīng)靜脈給藥所產(chǎn)生的抗炎性痛作用是通過α7煙堿受體亞型介導(dǎo)的，與M受體和阿片受體均無關(guān)。

5、 三、膽堿的一般藥理學(xué)評(píng)價(jià)研究表明膽堿在一定劑量范圍內(nèi)具有抗炎性痛作用。我們按照Ⅰ類新藥西藥部分指導(dǎo)原則的要求，對(duì)膽堿對(duì)神經(jīng)精神系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響進(jìn)行了研究。結(jié)果表明膽堿4、16、64mg/kgip對(duì)小鼠神經(jīng)精神系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)均無顯著的影響。 綜上所述，本研究結(jié)論如下：1.α7受體選擇性激動(dòng)劑膽堿在側(cè)腦室注射時(shí)可產(chǎn)生劑量依賴性鎮(zhèn)痛效應(yīng)，并為α7受體選擇性拮抗劑MLA和α-BTX所對(duì)抗

6、，表明中樞α7受體可介導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。 2.膽堿的中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)不被阿片受體拮抗劑納洛酮所對(duì)抗，但可被M受體拮抗劑阿托品對(duì)抗，且MLA和阿托品對(duì)抗膽堿鎮(zhèn)痛效應(yīng)的作用無協(xié)同性。表明膽堿的中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)與阿片受體無關(guān)；M受體可能參與α7受體介導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的下游環(huán)節(jié)。 3.α7受體選擇性激動(dòng)劑膽堿在靜脈注射時(shí)可產(chǎn)生劑量依賴性鎮(zhèn)痛效應(yīng)，其特征表現(xiàn)對(duì)福爾馬林所致小鼠Ⅱ相痛反應(yīng)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，并為α7受體選擇性拮抗劑MLA所拮抗。表明激活外周α7